Sacubitril/Valsartan 用于 HFpEF：生物标志物获益，功能仍存缺口

Sacubitril/valsartan 可降低 NT-proBNP，但患者步行距离并未增加

Sacubitril/valsartan 可降低射血分数保留或轻度降低型心力衰竭患者的 NT-proBNP。这是真实的药物效应，NT-proBNP 也是具有临床实用价值的心脏壁应力标志物。但此处最佳的直接随机证据发现，在 24 周内，步行距离、症状或生活质量均未出现相应改善。在该试验中，更好的实验室数值并未转化为更好的日常结果。

这种区别在 HFpEF 中很重要；HFpEF 是一种由多种相互重叠因素驱动的综合征：肥胖、高血压、糖尿病、心房功能障碍、肾病、炎症以及运动能力受损。生物标志物下降可能具有意义，但并不能回答大多数患者最关心的问题：我会感觉更好吗，或能避免住院吗？

NT-proBNP 降低是存在生物学反应的证据。仅凭这一点，并不能证明某种治疗能够改善功能、生活质量、住院风险或生存。

PARALLAX 实际发现了什么

核心试验是 PARALLAX，这是一项纳入 2,572 名心力衰竭且左心室射血分数高于 40% 患者的随机临床试验。该试验将 sacubitril/valsartan 与个体化药物治疗进行了比较。

在 12 周时，与对照治疗相比，sacubitril/valsartan 对 NT-proBNP 的降低幅度更大。校正后的几何均值比为 0.84，95% 置信区间为 0.80 至 0.88。由于该区间始终低于 1.0，生物标志物差异具有统计学显著性。

以患者为中心的结果则不同。在 24 周时，就 6 分钟步行距离而言，sacubitril/valsartan 并未优于个体化药物治疗：校正后的平均差为 -2.5 米。其也未改善堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS），平均差为 0.52 分；在改善纽约心脏协会心功能分级方面，也未优于对照治疗。

这些阴性发现并不能证明没有任何个体患者可从中获益。但它们确实意味着，该试验在 24 周随访期间未显示出广泛的功能或生活质量优势。这一结果对“降低 NT-proBNP 会自动改善 HFpEF 患者功能”的说法构成了明确限制。

安全性也应纳入同一讨论

在 PARALLAX 中，接受 sacubitril/valsartan 的患者中有 14.1% 发生低血压，而接受对照治疗者为 5.5%。蛋白尿发生率为 12.3% 对 7.6%，高钾血症发生率为 11.6% 对 10.9%。这些差异在 HFpEF 中很重要，因为患者往往年龄较大，服用多种降压药物，并且肾功能储备可能有限。

Sacubitril/valsartan 也具有血流动力学作用。一项关于表观难治性高血压的 PARAGON-HF 分析发现，与以 valsartan 为基础的对照相比，sacubitril/valsartan 可显著降低 HFpEF 患者的血压。这可能使该药对部分高血压患者具有实用价值，但也有助于解释为何治疗期间需要关注血压和耐受性。

与其他 HFpEF 药物类别相比如何

一项2026 年网络 Meta 分析提供了更广泛但间接的比较。该分析汇总了 39 项试验、78 个治疗组和 48,235 名 HFpEF 患者。与头对头试验不同，网络 Meta 分析估计的是不同研究之间的相对效应，而这些研究可能在人群、对照治疗、随访时间和背景治疗上存在差异。其排序具有参考价值，但并非冠军腰带。

在该分析中，与安慰剂相比，GLP-1 受体激动剂降低了心血管死亡加心力衰竭住院这一复合终点，风险比为 0.73。SGLT2 抑制剂也降低了该复合终点，风险比为 0.79。按该复合终点的 P-score 排名，GLP-1 受体激动剂位居第一，并带来了对 6 分钟步行距离和 KCCQ-CSS 最大的估计改善。

这些是发病率和健康状况方面的信号，并非已证实的生存突破。网络 Meta 分析中，没有任何治疗显著降低单独的心血管死亡或单独的全因死亡率。实际解读应保持克制：在这一特定网络内，GLP-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂在该复合终点上看起来强于其他类别，而单独降低死亡率的优势仍未得到证实。

GLP-1 信号与表型相关

不应将令人鼓舞的肠促胰素证据泛化到每一位被标记为 HFpEF 的患者。一项2025 年随机试验 Meta 分析专门考察了肥胖且患有 HFmrEF 或 HFpEF 人群中的肠促胰素类治疗。STEP-HFpEF 项目同样是为肥胖相关 HFpEF 表型而设计的。

这一聚焦在临床上是合理的。减重、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停、高血压和运动受限常常在肥胖相关 HFpEF 中同时出现。这也意味着，现有证据无法确立同等幅度的获益是否适用于瘦型 HFpEF，或每一位射血分数保留的患者。一项针对患有 2 型糖尿病和 HFpEF 的非肥胖患者的真实世界研究探索了这一独立人群，但观察性比较无法替代关于治疗效应的随机证据。

为何单一生物标志物无法概括 HFpEF

HFpEF 症状的成因不止利钠肽水平。在一项针对高龄、肥胖 HFpEF 患者的观察性研究中，左心房僵硬度可独立预测运动不耐受和较差的生活质量。这种关联并不能确立因果关系，但说明了为何某种治疗可以改变一个标志物，而步行能力却保持不变。

炎症可能又增加了一层复杂性。一项TOPCAT 附属研究发现，在 HFpEF 中，较高的可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体，即 suPAR，与较差结局相关。同样，关联并不能证明降低 suPAR 会改善结局。但这确实表明，其生物学基础比单一利钠肽更广泛。

功能也可通过并非主要依赖药物的途径得到改善。在一项纳入 59 名 HFpEF 参与者的随机试验中，HEART Camp 运动干预改善了运动依从性、躯体功能和患者报告结局。该研究并未将运动与 sacubitril/valsartan 进行比较，但它强化了一个基本观点：HFpEF 中的躯体活动受限需要直接测量，而不能从血液检测中推断。

关于 sacubitril/valsartan 仍存的不确定性

现有证据并不支持就 sacubitril/valsartan 作出明确的“最佳 HFpEF 药物”结论。PARALLAX 在 12 周生物标志物终点方面的证据最强，但在 24 周时未显示功能优效性。它并非 PARAGON-HF 的主要结局报告，因此无法确定其在更窄射血分数区间内对心力衰竭住院、心血管死亡或全因死亡率的影响。

人群差异也使广泛结论变得复杂。一项关于全球差异的 PARAGON-HF 分析报告了患者特征和合并症存在显著地区差异。这类差异可能影响事件率、基线风险、治疗耐受性和表观治疗效应。

真实世界数据可提供背景信息，但不能带来确定性。一项2024 年比较 sacubitril/valsartan 与血管紧张素受体阻滞剂的队列研究考察了常规临床实践中的住院结局。由于治疗并非随机分配，即使经过统计调整，组间差异仍可能存在。

实用结论

对于射血分数高于 40% 的心力衰竭，sacubitril/valsartan 具有可降低 NT-proBNP 的可靠随机证据。在 PARALLAX 中，其在 24 周内未显示出与之相匹配的 6 分钟步行距离、KCCQ-CSS 或 NYHA 分级获益，并且增加了低血压。

就 HFpEF 治疗的比较信号而言，2026 年网络 Meta 分析将 GLP-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂在心血管死亡加心力衰竭住院这一复合终点上的表现排在更前。GLP-1 证据最适用于肥胖富集的 HFmrEF/HFpEF 人群，并且在该分析中，这两类药物均未显示单独心血管死亡或全因死亡率的统计学显著降低。

患者和临床医生应根据对个体重要的结局来评估治疗：症状、运动耐受性、血压、肾功能、住院风险、不良反应，以及驱动 HFpEF 的表型。NT-proBNP 可为这一讨论提供信息。它无法结束这一讨论。