HIV肠道菌群失调与FMT：一个有前景但仍处早期的信号

抗逆转录病毒治疗可将 HIV 抑制至检测不到的水平，但病毒控制并不能完全消除 HIV 感染者中较高的心血管、代谢、肝脏、神经认知及虚弱相关疾病发生率。主流解释并不只是残余病毒复制，而是持续的免疫激活，而肠道可能有助于维持这种状态。

一项对 56 项研究进行的 2024 年系统综述发现，接受治疗的 HIV 感染者中反复出现一种模式：产生短链脂肪酸的细菌家族减少，尤其是 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae，同时伴有肠道屏障损伤和微生物移位的标志物。随后，一项小型双盲粪菌移植（FMT）试验表明，这一生态系统可以被改变。它并未显示 FMT 可预防心脏病、改善认知或减缓生物学衰老。这些仍是悬而未决的问题。

ART 控制病毒，但免疫系统可能仍处于激活状态

对许多人而言，现代 ART 使 HIV 成为一种可管理的慢性疾病。然而，根据该系统综述，病毒得到抑制的 HIV 感染者其心血管疾病风险仍约为仅由传统风险因素所预测的两倍。额外负担还延伸至代谢性肝病、纤维化、神经认知功能下降和虚弱。

这并不能证明肠道菌群失调导致了上述每一种结局。HIV 病史、治疗时机、合并感染、吸烟、药物暴露、社会经济状况、饮食以及 ART 前的免疫损伤都很重要。不过，肠道在残余炎症负担中具有合理且可测量的作用。

一项 2023 年蛋白质组学研究发现，病毒得到抑制的 HIV 感染者中，与炎症和免疫激活相关的蛋白质网络持续存在异常，包括常规临床实验室检查可能遗漏的信号。这一发现支持一个核心观点：病毒检测不到与生物学完全恢复正常是不同的终点。

HIV 相关菌群失调的表现

最一致的微生物组特征是 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 丰度降低。这些家族包括许多有助于产生短链脂肪酸（SCFA）、包括丁酸盐的微生物。丁酸盐有助于维持肠道屏障功能，并影响免疫调节，包括调节性 T 细胞生物学。

较低的多样性也与细菌产物穿过肠道屏障的证据相关。在一项针对 HIV 感染者的 2022 年横断面研究中，较低的肠道微生物多样性与较高的循环脂多糖（LPS）和可溶性 CD14（sCD14）相关；后两者是通常用于评估微生物移位和先天免疫激活的标志物。相关性不能确定方向：屏障损伤和炎症可以改变微生物组，而改变的微生物组也可损害屏障功能。

多种途径可能彼此强化。肠道黏膜受损可使 LPS 和其他微生物产物进入循环，在那里它们可激活巨噬细胞和内皮细胞。与此同时，产生 SCFA 的微生物丧失可能减少有助于维持屏障和抑制免疫激活的代谢物。该系统综述还描述了色氨酸代谢改变，包括向吲哚-3-乳酸转化受损，这可能是上皮修复能力减弱的另一条途径。

支持 SCFA 途径的最有力临床线索来自一项 2023 年前瞻性队列研究。由微生物群介导的 SCFA 产生受损先于 HIV 感染者后续的发病和死亡。由于该研究在结局发生前测量了微生物代谢信号，因此比一次性相关分析更具信息价值。但它仍不能证明恢复 SCFA 产生将预防这些结局；干预研究必须回答这一问题。

首项安慰剂对照 FMT 试验改变了多样性，但植入有限

这项干预检验于 2021 年到来。在首项针对病毒得到抑制的 HIV 感染者开展的双盲、安慰剂对照 FMT 试验中，Serrano-Villar 及其同事纳入了 30 名尽管病毒受到抑制但 CD4/CD8 比值低于 1 的参与者。修正意向治疗分析纳入了 14 名被分配接受口服供体粪便胶囊的参与者和 15 名被分配接受安慰剂的参与者。他们的 CD4/CD8 比值中位数为 0.64（四分位距 0.43 至 0.86），CD4 计数中位数为 582 个细胞/µL。

研究人员选择了富含 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 的供体，这两个家族在 HIV 相关菌群失调中反复减少。参与者在八周内服用胶囊。在 FMT 组中，观测到的分类单元丰富度从基线时的 250 增至第 6 周时的 287。安慰剂组保持稳定，截至第 7 周的组间差异具有统计学意义（p=0.014）。丰富度信号截至第 48 周仍具有统计学意义（p=0.039）。

这一结果很重要，但它是微生物组结构终点，而非患者结局。它也并不意味着供体微生物已永久占据主导地位。加权 UniFrac 距离是一种对分类单元丰度变化敏感的指标，在本研究中用于评估供体类型植入，在第 8 周左右达到峰值。第 8 周后，它回到基线；该比较无统计学显著性（p=0.995）。换言之，该试验发现丰富度持久增加，但定量供体植入仅小幅且短暂。

这种区别很容易被模糊，值得清楚区分。一个更多样化的群落仍可能通过间接效应改变代谢或炎症，但该试验并未确定这种机制。它也未确定肠道屏障得到持久修复：肠型脂肪酸结合蛋白（IFABP）是肠上皮细胞损伤的标志物，属于预先指定的次要终点，但其治疗后的长期变化轨迹仍未明确。

为什么益生菌尚未解决这一问题

该 FMT 研究还综述了两项针对接受 ART 治疗的 HIV 感染者的、为期 48 周的益生菌或合生元随机试验。两项试验均发现，在肠道微生物群结构、全身性炎症或免疫激活方面与安慰剂没有差异。少量添加的菌株可能不容易取代一个已确立的、失调的生态系统。

FMT 提供了一种更复杂的干预：整个供体微生物群落，而不是一小组生物体。这一生物学依据并不意味着它已准备好用于常规护理。首项 FMT 研究使用了口服胶囊和单个疗程，这些因素可能限制了递送和持续性。4 名 FMT 参与者近期有抗生素暴露，但该亚组规模太小，无法确定抗生素预处理是否会改变植入。

哪些人可能承受最高的微生物组相关风险？

尽管病毒得到抑制但免疫标志物仍失衡的人群，可能是未来试验的重要群体。一项 2025 年横断面队列研究发现，免疫无应答者与免疫应答者的肠道微生物群落不同，炎症性细胞因子负担更高，且 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 的减少更严重。

这使免疫无应答者成为一个合理的研究人群，而非证明菌群失调导致免疫无应答。CD4/CD8 的恢复还取决于 CD4 最低值、ART 时机、胸腺功能和合并感染等因素。FMT 试验适当地以 CD4/CD8 低于 1 的参与者为目标，但它无法告诉我们，在所有病毒得到抑制的 HIV 感染者中，这种表型有多常见。

ART 有助于肠道，但可能无法使其完全恢复正常

现有证据不支持将 HIV 相关菌群失调视为固定不变或普遍存在。一项 2021 年研究发现，HIV 得到控制者的胃肠道屏障功能和微生物组组成得到部分保留。一项针对开始 ART 的人群开展的 2022 年纵向研究也发现，伴随病毒抑制和 CD4 恢复，微生物组—免疫轴得到部分改善。

这些结果符合一个更精确的结论：ART 改善了许多人的肠道环境，但往往不能使其完全恢复。残余异常可能具有临床相关性，尤其是在存在持续免疫失调的人群中。

实践结论

病毒得到抑制的 HIV 感染者值得获得对肠道健康的认真临床关注，特别是在 CD4/CD8 仍低于 1 时。证据将菌群失调、微生物移位标志物、持续炎症和后续健康风险联系起来；前瞻性 SCFA 研究使代谢途径尤其重要。但大多数文献仍为横断面研究，系统综述发现，对饮食、性别和社会经济因素的控制经常存在问题。

FMT 已通过一项狭义的概念验证检验：在一项纳入 30 人的安慰剂对照试验中，它使微生物丰富度增加并持续至 48 周。它尚未通过最重要的检验：更少的心血管事件、更好的代谢健康、更少的认知衰退或更长的寿命。出于这一目的，FMT 应仍作为一项研究性干预，在 HIV 和微生物组专家的指导下进行，而不是一个自己动手的项目。其机制可信；临床处方尚未写就。

目前，有用的结论是明确的：抑制 HIV 仍然至关重要，而持续的肠道—免疫功能障碍是一个合理的额外治疗靶点。更大规模、持续时间更长的试验必须显示，改变微生物组是否会改变健康结局。