SGLT2抑制剂如何在降血糖之外保护衰竭的心脏

SGLT2 抑制剂最初是通过促使肾脏排泄葡萄糖来治疗糖尿病的药物。然而，它们最重要的发现是在心脏方面：无论是否患有 2 型糖尿病，它们都能减少心力衰竭事件。这一结果表明，降糖并不能完全解释这些药物为何有益。

这一药物类别包括达格列净、恩格列净和卡格列净。在心力衰竭中，临床证据很强；但关于其在心肌细胞内作用机制的解释虽合理，仍未完成。这是不同层级的确定性，将两者区分开来可避免一种有用疗法沦为生物黑客童话。

临床结果并不随血糖变化

在 2023 年的一篇综述中，Milton Packer 及其同事汇总了 11 项主要心血管结局试验，共计 77,541 名参与者。他们得出结论，SGLT2 抑制剂的心血管获益在很大程度上独立于基线 HbA1c 水平以及治疗期间 HbA1c 的变化。如果降糖是主要驱动因素，更大幅度的 HbA1c 降低通常应预测更大的心脏获益。这些试验并未显示这一模式。

两项大型随机心力衰竭试验直接检验了这一观点。DAPA-HF 纳入 4,744 名射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者，并测试了达格列净。EMPEROR-Reduced 纳入 3,730 名 HFrEF 患者，并测试了恩格列净。两项试验均按糖尿病状态进行预先设定的分析，发现无论参与者是否患有 2 型糖尿病，心血管死亡或心力衰竭住院均更少。现有综合证据支持两组均存在获益的方向，尽管未提供每个非糖尿病亚组的精确风险比和置信区间。

随后，EMPEROR-Preserved 纳入 5,988 名射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者，并发现恩格列净具有获益。HFpEF 与 HFrEF 不同：其核心更多是充盈受损、炎症、微血管功能障碍和纤维化，而非泵血能力下降。SGLT2 抑制剂在两种表型中均有帮助这一事实表明，它们可能作用于收缩单一缺陷的上游。

这并不能证明其对心肌细胞存在直接作用。但它确立了一点具有重要临床意义的事实：对于心力衰竭患者，获益并不取决于是否患有糖尿病。

代谢学解释符合数据，但仍是一项假说

心脏中 SGLT2 表达极少或不存在，因此研究人员不能简单地假定一种作用于肾脏转运体的药物会通过心脏组织中的同一靶点发挥作用。Packer 及其同事提出了一个更广泛的代谢模型：SGLT2 抑制剂可能在受压心脏细胞内产生营养缺乏信号。

• 它们可能抑制 mTORC1，同时激活 AMPK、SIRT1 和 SIRT3；这些营养感应通路与减少肥厚和纤维化有关。
• 它们可能恢复由 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬，即在受损线粒体变成微小、低效的麻烦制造者之前将其清除的过程。
• 它们可能减少通过 GLUT1 的病理性葡萄糖摄取，使酮体和脂肪酸能够更有效地竞争作为线粒体燃料。

这些机制与禁食、热量限制、缺血-再灌注损伤和心脏应激中的既有生物学相联系。它们尚不足以构成在人类心脏组织中的确凿证据。HMGB1 抑制是另一条被提出的通路，但它仍是候选靶点，而非经过验证的解释。

对于 HFpEF，Pandey 等人在 2023 年《European Heart Journal》发表的一篇综述描述了一组相关的可能作用：更少的心外膜脂肪炎症、更低的与内脏脂肪相关的细胞因子负荷、更好的内皮功能、更低的动脉僵硬度以及更少的纤维化。这些通路符合 HFpEF 的生物学特征。它们仍是对临床结果的机制性说明，而非直接证实每条通路均导致获益。

重构数据倾向于支持 SGLT2 抑制剂，但有一个附带条件

心力衰竭住院和心血管死亡是患者结局。超声心动图变化是替代指标。它们可以支持一种生物学叙述，但不能取代结局试验。

2023 年Huang 等人进行的一项网络荟萃分析比较了 SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和 DPP-4 抑制剂在心脏重构指标上的表现。根据 SUCRA 排名，SGLT2 抑制剂在降低左心室舒张末期容积、收缩末期容积和左心室质量指数，以及改善心室尺寸和 E/e′ 方面排名最高。DPP-4 抑制剂在这些指标上排名最低。

这些排名很有用，但它们不是头对头试验。网络荟萃分析结合直接和间接比较，且没有试验专门为了比较心脏结构结局而将患者直接随机分配至 SGLT2 抑制剂与 GLP-1 药物。重构网络中的大多数参与者也患有 2 型糖尿病，这限制了向非糖尿病心力衰竭人群的推广。

与 GLP-1 药物的比较比“SGLT2 胜出”更为微妙。一项 2024 年荟萃分析纳入 15 项随机试验和 898 名参与者，发现 GLP-1 受体激动剂使 E/e′ 改善 0.73 个单位（均数差 −0.73；95% CI −1.34 至 −0.13），使左心室质量减少 3.86 g（95% CI −7.60 至 −0.12），并使左心房容积减少 8.20 mL（95% CI −12.37 至 −4.04）。该分析发现左心室射血分数没有统计学显著改善：均数差 +0.31%，95% CI −1.02 至 +1.64。该区间包含无效应，而适度的总样本量仍可能遗漏该荟萃分析无法检测到的小效应。

一个相反的结果值得得到比脚注更多的关注。Huang 及其同事的综述中讨论的 REFORM 试验发现，SGLT2 抑制剂对患有心力衰竭和 2 型糖尿病的人群的心脏重构没有影响。该无效结果的原因尚未确定。这意味着重构获益既非普遍存在，也未得到充分解释。

体重可能区分 SGLT2 和 GLP-1 对心力衰竭的作用

Ju Zhang 等人在 2025 年进行的一项系统综述和荟萃分析发现，GLP-1 受体激动剂和替尔扎肽可降低患有心血管或肾脏疾病的肥胖患者的心力衰竭风险，但对非肥胖患者则不能。这一发现提示，减重或脂肪组织生物学是其获益的重要贡献因素。

相比之下，SGLT2 抑制剂的获益似乎独立于 HbA1c 变化，并已在无糖尿病的心力衰竭患者中得到证实。这支持但不能证明一种对体重中性的细胞内机制。它也使间接的跨类别比较更加复杂：试验人群体重指数的差异可能影响表观的重构优势。一项独立的 2025 年荟萃回归发现，GLP-1 在 2 型糖尿病中的心血管风险降低与 HbA1c 降低成比例，但荟萃回归可以识别试验层面的模式；它不能确定单个心脏细胞内的机制。Hasebe 等人的分析应在这一较狭窄的语境中解读。

化疗这一想法很有意思，但尚不能使用

蒽环类化疗可通过线粒体功能障碍、自噬清除受损和氧化代谢应激损伤心肌细胞。这些过程与 SGLT2 抑制剂被认为会影响的心力衰竭通路相重叠。这使 SGLT2 抑制剂成为心肿瘤学研究中具有生物学合理性的候选药物。

这并不意味着它们已被证明可预防化疗相关心肌病。本处回顾的心力衰竭试验并未检验接受蒽环类治疗的患者，也未检验对化疗心脏毒性的临床预防。在专门的随机试验报告结果之前，这仍是一种外推，而非治疗策略。

谁应关注——以及谁不应自行开药

对于已确诊心力衰竭的人群，SGLT2 抑制剂在不同射血分数表型和糖尿病状态中均有结局试验支持。目前的实践也已相应改变。对于寻求“心脏优化”的健康、非糖尿病人群，尚无随机试验显示获益。对于这种用途，也尚无既定的风险-获益权衡。

安全性很重要。正常血糖性糖尿病酮症酸中毒是已知的类别风险。对于没有心力衰竭的健康人，这一风险并未伴随任何已证明的死亡率或住院率降低。Packer 综合分析中的全部 11 项主要心血管结局试验均由行业资助；这并不抹杀其结果，但缺乏在类似规模下由独立资金支持的重复验证。

SGLT2 抑制剂已在心力衰竭治疗中赢得一席之地。它们作为模拟禁食的心脏代谢药物的拟议作用，尚未赢得同等程度的确定性。

下一批值得关注的研究将直接比较 SGLT2 与 GLP-1 疗法，同时按 BMI 和糖尿病状态对参与者进行分层；检验蒽环类治疗期间的心脏保护作用；并测量人类心脏组织中所提出的 AMPK、sirtuin 和自噬通路。在此之前，证据支持的是一种强效的疾病治疗方法——而非针对健康人群的预防性试验。