为何NAD+补充剂可能未能解决糖尿病心脏的问题

NAD+ 补充剂有一种颇具吸引力的简单宣传：恢复一种细胞辅酶，恢复细胞能量。糖尿病性心脏病可能并不那么容易迎合。2024 年的一项研究将 ACMSD（一种使色氨酸偏离从头 NAD+ 生成途径的酶）确定为心脏 NAD+ 下降的一个可能原因——也解释了为何在小鼠中添加前体只能部分修复损伤。

这一发现之所以重要，是因为射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）通常涉及舒张和充盈受损，而非泵血无力。然而，这项研究是机制研究，不是治疗试验。它包括糖尿病小鼠和人类心脏组织验证，但尚无随机试验测试以 ACMSD 为靶点的疗法或 NAD+ 前体在 HFpEF 中的效果。

这项科学研究指出了 NAD+ 代谢中一个合理的失效环节。它并未确立 NAD+ 补充剂可治疗 HFpEF。

ACMSD 可改变 NAD+ 原料的去向

NAD+ 支持线粒体电子传递以及参与细胞应激反应的酶，包括沉默信息调节蛋白和 PARP。细胞可通过补救途径回收 NAD+ 组分，也可通过犬尿氨酸途径从色氨酸生成 NAD+。在该途径中，喹啉酸由 QPRT 转化为烟酸单核苷酸，后者是 NAD+ 的前体。

Zeng 等人在 2024 年的研究报告称，糖尿病条件增加了心脏内皮细胞中 ACMSD 的表达。ACMSD 会竞争一种上游底物，使代谢通量偏离喹啉酸生成。在糖尿病小鼠中，作者将较高的 ACMSD 与较低的心肌 NAD+、更少的毛细血管和更多的纤维化联系起来。这些变化符合通向舒张功能障碍的途径，但小鼠实验无法证明同一链条会在人类中导致 HFpEF。

人类部分使结果比仅在小鼠中的观察更具分量。靶向质谱发现，人类糖尿病心肌组织中的 ACMSD 表达更高，并且更高的 ACMSD 酶活性与舒张功能障碍风险独立相关。这是一项具有临床相关性的关联，并非证明 ACMSD 会导致人类心脏功能障碍。该研究也尚未在更大的组织队列中，或在归入 HFpEF 的众多表型中获得独立重复验证。

为何前体补充仅产生部分挽救效果

最有用的实验或许恰恰是令补充剂爱好者失望的那一个。研究人员用烟酰胺（NAM）治疗糖尿病小鼠；NAM 是一种补救途径 NAD+ 前体，可绕过从头合成。NAM 部分恢复了心肌毛细血管密度，并部分减少了纤维化，但并未使任一结果完全恢复正常。

这一结果支持该途径具有重要性的观点：改变与 NAD+ 相关的代谢改善了表型的部分方面。它也为结论设定了上限。部分挽救可能反映已经累积的结构性损伤、NAD+ 向心脏组织递送不足、ACMSD 超出 NAD+ 生成之外的影响，或多种过程同时存在。该实验无法区分这些解释。

不过，它确实挑战了这样一种说法：增加前体可可靠地解决心脏 NAD+ 缺乏。在 ACMSD 升高的糖尿病模型中，补救途径负荷并未恢复整个表型。ACMSD 抑制剂将检验更直接的治疗假设，且已有临床前抑制剂被描述，但尚无任何一种针对这一问题进入临床评估。

人类 NAD+ 试验回答的是另一个问题

人类证据有限，且与拟议用途并不匹配。Yu 等人在 180 名缺血性心肌病且射血分数降低的人群中开展了一项单中心、安慰剂对照随机试验；射血分数降低定义为左心室射血分数不高于 45%。参与者连续七天每日接受 10 mg 静脉注射 NAD+ 或安慰剂。

现有结果显示，NAD+ 组的 NT-proBNP 呈现降低的非显著趋势。该试验未评估舒张功能参数，且现有报告无法确认其对射血分数的影响。NT-proBNP 是一种生物标志物，而非症状、住院或生存的直接指标。更重要的是，缺血性 HFrEF 与糖尿病性 HFpEF 在心脏结构、生理以及 NAD+ 耗竭的可能驱动因素上均不同。为期七天的静脉给药方案也无法验证长期口服前体策略。

因此，该试验并未反驳 ACMSD 假说。它只是没有检验这一假说。

HFpEF 可被改变，但这并不能验证这一机制

多种干预措施表明，HFpEF 谱系的生物学可发生改变。在一项针对 46 名患有左心室肥厚和心脏生物标志物升高的中年成人的随机研究中，Hieda 等人将 30 名参与者分配至一年的高强度运动训练，将 16 名分配至关注对照。该训练计划逆转了这一 B 期高风险人群异常的左心室心肌僵硬。这些参与者并未患有确诊 HFpEF，且该研究未检验 NAD+ 生物学，但它显示僵硬并非必然是固定不变的。

药物证据也高度依赖表型。一项 2025 年荟萃分析纳入六项随机试验，共涉及 7,282 名肥胖且患有射血分数轻度降低或保留型心力衰竭的人，发现基于肠促胰岛素的疗法降低了心血管死亡或心力衰竭恶化（风险比 0.74；95% 置信区间 0.63 至 0.88）。该分析支持在肥胖相关疾病中进行治疗；它并未显示肠促胰岛素可纠正心肌 NAD+ 耗竭，或对每一种 HFpEF 表型均有帮助。

另一项 2025 年荟萃分析发现，GLP-1 受体激动剂和替尔扎肽主要在肥胖而非非肥胖的心血管或肾脏疾病患者中降低心力衰竭风险。这种表型特异性模式警示我们，不应将 HFpEF 视为具有单一代谢缺陷的一种疾病。

非 NAD+ 机制也在积极测试中。GLADIATOR-HFpEF 试验是一项 2 期、双盲、随机、安慰剂对照交叉试验，比较吉拉尼酯与安慰剂，每个治疗期持续三个月，并设六周洗脱期。其双重主要终点为 E/e′（一项与舒张功能相关的指标）和反应性充血指数（一项微血管功能指标）。根据2026 年试验报告，报告结果显示两项指标均得到改善。这对心肌顺应性和内皮功能而言令人鼓舞，但并非 ACMSD 抑制或 NAD+ 补充剂的证据。

NAD+ 可通过多种途径耗竭

ACMSD 不太可能是唯一相关的缺陷。临床前研究还提示，氧化性 DNA 损伤后 PARP1 激活会消耗 NAD+；自噬受损时 NNMT 活性增加可能加速清除；以及调节 NAD+ 生物合成的上游信号受扰。在另一种临床前模型中，烟酰胺仅部分挽救了 GPR91 缺失的影响。NR 在缺乏心脏酮体生成所需酶 HMGCS2 的动物中也失败了。这些发现使一刀切的前体策略在生物学上缺乏可信性，但仍需在人类 HFpEF 心肌中获得直接确认。

现在该如何看待这一点

对于考虑使用 NAD+ 补充剂的人，实际结论应是克制。尚无随机临床试验在 HFpEF 中测试 NAM、NR、NMN 或直接 NAD+，且这组证据中的人类研究均未显示口服前体可提高心肌 NAD+ 浓度。糖尿病小鼠实验发现，NAM 仅带来部分而非完全的结构性挽救。

更有说服力的研究问题是，糖尿病性 HFpEF 是否包括一个可测量的 ACMSD 高表达亚组，ACMSD 抑制是否可恢复人类心脏组织中的从头 NAD+ 合成，以及这一变化是否改善患者结局。在这些研究结果出现之前，ACMSD 是一个可信的机制线索——而不是把补充剂标签当作心脏病处方的理由。