NAD+ 与心力衰竭：为何 SIRT3 可能不是答案

NAD+ 补充剂可提高人体循环中的 NAD+。它们是否能改善衰竭的人类心脏功能仍属未知。这一区别很重要，因为烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）的许多营销宣传，未经证实某种口服剂量能以有用浓度到达心肌，便从血液生物标志物直接跳到了对心脏的承诺。

这种心脏相关的理论依据在科学上是可信的，尤其是在动物中。衰老和心脏应激可降低心肌 NAD+、损害线粒体能量产生，并削弱一种在大部分工作时间里都在制造 ATP 的细胞类型。但最有力的机制性小鼠证据也带来了一个令人尴尬的修正：即使动物缺乏 SIRT3——这种常被视为 NAD+ 补充剂应有助于心脏的核心理由的线粒体酶——NR 仍能保护压力负荷过重的小鼠心脏。

这并不意味着 NR 没有用。它意味着那种简洁的补充剂标签叙述很可能并不完整。

心力衰竭中的低 NADPH 是一个信号，而非治疗结果

该领域最接近的人体证据来自 Qian 及其同事；他们测量了 12 名纽约心脏协会 II–IV 级心力衰竭患者和 12 名匹配对照者的血浆 NADPH。心力衰竭患者的循环 NADPH 显著更低。同一研究团队还报告称，在离体蟾蜍心脏以及由异丙肾上腺素或压力负荷过重导致心力衰竭的小鼠模型中，外源性 NADPH 可改善收缩力。

这些发现使 NADPH 在生物学上颇具研究价值，但并未表明 NADPH 可治疗人类心力衰竭。人体部分是一项小型横断面比较，因此低血浆 NADPH 可能是心力衰竭的结果，而非原因。收缩力实验是在离体组织和动物中进行的。NADPH 也不是一种可口服、可用于临床的补充剂。

研究人员发现，一种药理性 SIRT3 抑制剂 3-TYP 可部分减弱动物中的效应。该结果无法确立 SIRT3 导致了这一获益：药物抑制剂可能影响标签所列靶点之外的靶点，而基因敲除试验回答的是一个不同且更有力的问题。

为何 NAD+ 成为心脏靶点

NAD+ 是线粒体能量代谢以及包括 SIRT3 在内的一类酶——去乙酰化酶——活性所必需的。在衰老、压力负荷过重、缺血性损伤和糖尿病性心肌病的临床前模型中，心肌 NAD+ 会在应激下下降；恢复其水平通常可改善心脏功能。一项2026 年遵循 PRISMA 指南的系统综述总结了这一广泛的临床前理论依据，同时也记录了心脏临床证据仍然多么薄弱。

传统解释聚焦于主要的线粒体去乙酰化酶 SIRT3。较低的 NAD+ 可能降低 SIRT3 活性，使线粒体蛋白质过度乙酰化，并使呼吸机制的效率降低。衰老还可能扰乱 SIRT3 在细胞内的定位，可能导致需要它的地方——线粒体——中可用酶更少。这一模型是合理的，但合理的机制并不是临床终点。

动物研究支持不止一条 NAD+ 依赖性途径。在糖尿病小鼠中，NR 增加了心脏 NAD+，并通过 SIRT1–PGC1α–PPARα–Mfn2 通路改善线粒体融合。SIRT1 主要作用于细胞质和细胞核，而非由 SIRT3 主导的线粒体区室。该研究报告糖尿病心脏的线粒体功能改善且氧化应激降低，但它仍然是一项小鼠实验，而非人类心力衰竭试验。因此，Hu 等人（2022）支持的是一个值得检验的机制，而不是治疗建议。

同样，NR 改善了暴露于母体缺氧的胎儿豚鼠心脏中的线粒体氧化磷酸化和 ATP 相关指标。Thompson 等人（2024）研究的是妊娠期缺氧模型，该模型对线粒体生物学有用，但与年龄相关的人类心力衰竭存在显著差异。

SIRT3 情节反转：NR 在没有 SIRT3 的情况下仍然有效

Walker 及其同事于 2023 年发表在《Circulation》的一项研究对主导机制进行了直接检验。研究人员使野生型小鼠和 Sirt3 敲除小鼠接受手术造成的压力负荷过重，随后以约 500 mg/kg/day 的剂量腹腔注射 NR。NR 在两种基因型中产生了等效的心脏保护作用。研究人员通过碳-13 NMR 光谱法，在离体灌流心脏中确认了心脏 NAD+ 的增加。

若 SIRT3 是 NR 在该模型中产生心脏保护作用所必需的，删除 Sirt3 应会消除或显著削弱这种保护作用。但事实并非如此。该研究转而指出短链脱氢酶/还原酶蛋白，尤其是线粒体 RNase P 的一个组分 MRPP2/HSD17B10。较高的 NAD+ 与线粒体 RNA 加工和呼吸复合体组装的恢复相关。

研究人员还发现，在移植或左心室辅助装置植入期间采集的衰竭人类左心室组织中，与非衰竭供体心脏相比，存在相应的 SDR 表达变化。这是有价值的人体组织佐证，但属于离体证据。它无法告诉我们，患者服用口服 NR 是否会改变 SDR 蛋白、心肌 NAD+、症状、射血分数、住院率或生存率。

Walker 等人并未证明 SIRT3 在心脏代谢中永远不重要。他们确实表明，在一项严谨的压力负荷过重小鼠实验中，SIRT3 对 NR 的保护作用并非必需。SDR 解释现在需要独立重复验证，并且在任何人能用它来选择剂量或患者人群之前，还需要开展更多研究。

血液 NAD+ 不等于心脏 NAD+

人体药代动力学证据是真实且有用的。Christen 等人（2026）进行的一项随机比较发现，NR、NMN 和烟酸均可提高人体循环 NAD+，但产生不同的代谢组和微生物组特征。该试验测量的是血液和血浆，而非心肌组织。

这一缺失步骤正是转化问题所在。最明确改善心脏结局的动物研究使用了约 500 mg/kg/day 的腹腔注射 NR。典型的人体口服剂量为 250 至 1,000 mg/day，约相当于 3 至 12 mg/kg；按每公斤体重计算，二者相差约 40 至 150 倍。注射和口服给药在吸收、首过代谢和组织分布方面也不同。较高的血液 NAD+ 读数并不能证明药物以治疗性水平递送至人类心肌细胞。

人体试验确实显示了一些非心脏效应。在一项为期六周、纳入 48 名健康业余跑者的随机双盲试验中，NMN 以 300、600 或 1,200 mg/day 的剂量联合运动训练，与安慰剂相比改善了有氧能力。Liao 等人（2021）研究的是健康运动人群的体能，而非心力衰竭。一项2025 年对 12 项 NMN 试验、共涉及 513 名成人的荟萃分析发现，NMN 增加了血液 NAD+，而大多数临床相关的血糖和血脂结局与对照相比无显著差异。该综述还发现，若干纳入试验存在偏倚风险方面的担忧。

另一项关于NR 和 NMN 对骨骼肌影响的荟萃分析发现，对肌肉质量和功能的影响至多是轻微的。骨骼肌结果不能替代心脏结局，尽管它们为衡量夸张的说法提供了合理参照。

心血管领域的先例令人警醒

烟酸是另一种 NAD+ 前体，其大型心血管结局试验为抵制“提高 NAD+，拯救心脏”这一简单理论提供了最有力的理由。AIM-HIGH 纳入了 3,414 名高风险参与者，HPS2-THRIVE 纳入了 25,673 名。尽管烟酸能够通过不同于 NR 或 NMN 的途径增加 NAD+，这些试验仍发现心血管结果无效或不利。这些试验并未就 NR 或 NMN 作出定论，但它们表明，一条合理的 NAD+ 途径和一个有利的生物标志物并不能保证减少心脏事件。

此处所述唯一的人体 NR 心力衰竭随机试验 HF-AF ENERGY，纳入的是射血分数降低型心力衰竭合并心房颤动这一特定人群，并采用心律失常终点。它无法确立预防作用、收缩功能改善，或对各类心力衰竭人群的获益。

谨慎的消费者可以得出的结论

口服 NR 和 NMN 可可靠地提高人体循环 NAD+。尚无任何具有足够统计效能的人体试验显示，这两种补充剂中的任一种可改善心脏功能或心力衰竭临床结局。

对于健康成人，NR 和 NMN 具有关于循环 NAD+ 变化的有限人体证据，以及关于代谢或运动相关结局的有限证据。它们没有已确立的心脏适应证。对于确诊心力衰竭或患有显著心血管疾病的人群，现有证据不支持将 NR 或 NMN 视为治疗方法；关于补充剂的决定应在与管理该病情的临床医生沟通后作出。

能够改变这一结论的研究很容易描述，却难以实施：直接测量心肌 NAD+ 的口服剂量研究、对 Sirt3 敲除和 SDR 发现的独立重复验证，以及测量射血分数、住院率或死亡率且具有足够统计效能的心脏试验。在那之前，对 NAD+–心脏故事最准确的描述是：前景可期的动物生物学，但尚未证实能转化至人类。