SELECT 中司美格鲁肽的 COVID 信号值得审视

司美格鲁肽在 SELECT 研究中降低了 COVID-19 死亡率。它并未阻止人们感染 COVID。

这一发现值得关注，但它也最有可能被过度炒作。在2024 年 SELECT 死亡率分析中，每周接受 2.4 mg 司美格鲁肽的人群，其 COVID-19 死亡人数少于接受安慰剂的人群：43 例对 65 例，风险比为 0.66（95% CI 0.44-0.96）。严重 COVID-19 不良事件也更少，分别为 232 例对 277 例，未经调整的 P 值为 0.04。但两组的 COVID-19 感染发生率相近。

如果一种药物在不降低感染本身的情况下，降低了感染后的死亡率，那么显而易见的解释并不是通常意义上的免疫力更强。相反，这提示在 SARS-CoV-2 已经站稳脚跟之后的后续阶段发生了某些变化：炎症升级更少、心代谢性崩溃更少、进展为致死性疾病的情况更少。这是一个真实的生物学问题。该试验并不是为回答这个问题而设计的。

SELECT 实际证明了什么

与 COVID-19 信号相比，SELECT 的核心结果要稳固得多。在主要的2023 年 SELECT 发表论文中，17,604 名已确立心血管疾病、肥胖或超重且 BMI 至少为 27 kg/m2、并且无糖尿病的成年人，被随机分配接受每周一次皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽或安慰剂，并随访平均 3.3 年。预先设定的主要终点是主要不良心血管事件，该终点在司美格鲁肽组下降：风险比 0.80（95% CI 0.72-0.90）。

这就确定了证据层级。SELECT 的把握度和设计目的是检验心血管结局。在这个问题上，司美格鲁肽给出了结果。COVID-19 的结果是在后续针对同一试验人群进行的、以死亡率为重点的二次分析中得出的。随机分组仍然有所帮助，这使该发现比松散的观察性说法更可信，但它仍然属于探索性结果。

同一项2024 年二次分析还报告了更广泛的死亡率下降。全因死亡率在司美格鲁肽组下降，风险比 0.81（95% CI 0.71-0.93）。非心血管死亡也下降，风险比 0.77（95% CI 0.62-0.95）。感染相关死亡在司美格鲁肽组为 62 例，在安慰剂组为 87 例，风险比 0.71（95% CI 0.51-0.98）。这些数字超出了冠状动脉问题本身。但仅凭这些数字，并不能证明其具有普遍的抗感染作用。

类效应是真实存在的。感染方面的结论尚未尘埃落定。

更广泛的 GLP-1 受体激动剂文献，使其心血管获益变得很容易令人信服。一项2025 年纳入 99,599 名患者的 Meta 分析发现，作为一个药物类别，GLP-1 受体激动剂可降低主要不良心血管事件、心血管死亡率和全因死亡率。另一项2025 年针对 2 型糖尿病的 Meta 分析也得出了类似结论，认为注射型和口服 GLP-1 受体激动剂在心血管、肾脏和死亡率结局方面均有获益。

这为司美格鲁肽改善高风险患者硬终点提供了强有力的先验依据。但这并没有回答 COVID-19 的问题，因为这些 Meta 分析并未单独区分感染性疾病死亡。更广泛的减重药物综述中也存在同样的空白，包括2025 年发表于 Nature Medicine 的网络 Meta 分析和2025 年关于司美格鲁肽治疗肥胖的 Cochrane 综述。这些研究支持减重疗效和整体心代谢获益。但它们并没有告诉我们，司美格鲁肽是否会改变因感染而死亡的几率。

这种缺失很重要。当一个引人注目的结果只出现在一项试验中、而在其他地方都未出现时，谨慎并不是愤世嫉俗。这只是最基本的卫生要求。

存在一个可信的机制，但它仍然只是一个假说

最可信的解释与炎症和脂肪过多有关，而不是抗病毒防御。GLP-1 受体激动剂可减少内脏脂肪、改善代谢功能，并降低炎症生物标志物。在一项2025 年关于 orforglipron 的 2 期试验中，orforglipron 是另一种 GLP-1 受体激动剂，治疗降低了 2 型糖尿病患者或无糖尿病肥胖参与者的 C 反应蛋白及其他心血管风险生物标志物。在2024 年 STEP-HFpEF 项目中，司美格鲁肽也改善了肥胖合并射血分数保留型心力衰竭患者的 CRP。

一项2025 年关于肥胖性慢性心力衰竭的 Meta 分析提供了更广阔的框架：过多脂肪会驱动慢性全身性炎症、内皮功能障碍和器官应激。这一路径可能会使严重 COVID-19 对那些本已在代谢和心血管方面脆弱的人更危险。如果司美格鲁肽降低了这种炎症背景状态，那么从理论上讲，它可能会降低感染发展为呼吸衰竭或多器官问题的几率。

这一理论比免疫力解释更符合 SELECT 的悖论。如果司美格鲁肽改善了黏膜防御、先天性病毒清除能力或抵抗暴露的能力，那么感染率本应下降。但事实并非如此。该药物似乎至多只是影响了感染确立后的严重程度。

不过，生物标志物的改善并不是机制性证明。CRP 降低是抗炎作用的证据，而不是 GLP-1 对驱动致命 COVID-19 的特定免疫细胞存在直接信号传导作用的证明。该证据基础中的人体数据并不能解决这一效应究竟是直接作用、通过减重和代谢改变产生的间接作用，还是统计学上的偶然现象。

为什么 COVID-19 的结果可能是真实的，也可能会消失

对 SELECT 的 COVID-19 发现，有两种都站得住脚的解读方式。

乐观的解读是，这一信号与该药物的其余特征相一致。司美格鲁肽降低心血管风险、改善体重、减少炎症生物标志物，并且在这一高风险人群中似乎降低了全因死亡率。严重 COVID-19 在一定程度上是一场心代谢压力测试。一种能够改善宿主反应的药物，完全有可能在不预防感染的情况下减少死亡。

怀疑的解读是，这正是二次分析在检查了足够多结局之后会产生的那类结果。COVID-19 死亡率结果基于 17,604 名参与者中的总计 108 例死亡。置信区间 0.44 到 0.96，既可能意味着较大的获益，但也足够接近无效值，以至于事件数稍有变化就可能抹去统计学显著性。严重不良事件结果使用的是未经调整的 P 值 0.04，而且该分析并未针对 SELECT 更大规模子分析项目中的多重性进行调整。

还有一个与疫情本身相关的问题。SELECT 试验从 2018 年持续到 2023 年，跨越了 COVID-19 非常不同的阶段：疫苗前的流行波次、疫苗推广、Delta、Omicron，以及背景致死风险的巨大变化。已发表的死亡率分析并未报告按疫苗接种状态、疫情阶段或主要变异株流行时期进行分层。如果两组在暴露时间或疫苗接种率方面恰好存在哪怕轻微差异，都可能扭曲这种事件数较少的死亡率结局。

内部模式还带来另一层谨慎。总体上感染相关死亡较少，但一旦去除 COVID-19 死亡后，剩余的非 COVID 感染死亡数非常少：大约 19 例对 22 例。这远不足以支持“司美格鲁肽可普遍预防致命性感染”这一宽泛说法。

生物黑客应从中得到什么结论

如果你符合类似 SELECT 的标准，那么司美格鲁肽的心血管获益是有证据支持的。这里最强的结论反而是那个乏味的结论，这在医学中虽然不近人情却很常见：把握度足够的主要终点，比旁枝末节更重要。在无糖尿病、但有肥胖且已确立心血管疾病的成年人中，2.4 mg 司美格鲁肽降低了主要心血管事件，并且在 SELECT 人群中与较低的全因死亡率相关。

COVID-19 信号应被放进另一个盒子里。它很耐人寻味，具有生物学合理性，但远未尘埃落定。它不应推动关于 COVID-19 防护的临床决策。它并不能证明司美格鲁肽能增强免疫力。它并未确立感染后的挽救机制。它目前也尚未得到其他试验、真实世界数据集或药物流行病学研究的外部重复验证。

目前最合理的解读是：司美格鲁肽显然有助于高风险心代谢患者；它也可能降低同一人群中 COVID-19 演变为致命结局的几率，但支持这一第二项主张的证据仍然只是初步的。

这已经足以证明应当密切关注这一信号。但这还不足以把司美格鲁肽营销成 COVID 防护盾。现有数据有把握地支持一个结论，同时又带着好奇心指向另一个结论。