SGLT2 抑制剂对肾脏的保护作用超越糖尿病

SGLT2 抑制剂最初是用于降低 2 型糖尿病患者血糖的药物。肾脏试验改变了它们的定位。在一项大型随机试验协作荟萃分析中，这些药物使肾病进展的相对风险降低了 37%，且有无糖尿病的参与者之间，这一获益在统计学上没有差异。因此，肾脏效应不可能完全依赖于降低血糖。

这一差异对没有糖尿病的慢性肾脏病（CKD）患者很重要。SGLT2 抑制剂现已成为适宜患者主流 CKD 治疗的一部分，但该药物作为糖尿病药物的名声仍使临床讨论变得模糊。证据支持针对已确诊 CKD 讨论使用它；不支持在没有肾病时将其作为预防性补充剂服用。

改变论述框架的结果

最有力的证据来自 SGLT2 抑制剂荟萃分析协作组的2022 年《Lancet》协作荟萃分析。该分析汇总了 13 项大型安慰剂对照随机试验，涉及约 90,400 名参与者。与安慰剂相比，SGLT2 抑制剂降低了肾病进展：相对风险为 0.63，95% 置信区间为 0.58 至 0.69，且 p<0.0001。它们也降低了急性肾损伤，相对风险为 0.77（95% CI，0.70–0.84）。

这些是相对效应，并不意味着每个人的风险都会降低 37%。绝对获益取决于患者的基线风险：患有晚期、伴蛋白尿 CKD 的人，其绝对获益大于风险较低的人。这里可获得的发表层面信息并未分别提供有无糖尿病参与者的绝对风险降低，因此，提出精确的治疗获益人数（number-needed-to-treat）说法会超出证据范围。

关键分析检验了糖尿病状态是否改变相对肾脏获益。没有改变。交互作用检验无统计学显著性，这意味着试验数据未检测到有无糖尿病人群之间存在有意义的差异。在所研究的基线肾功能范围内，以及不同主要肾脏诊断之间，情况也是如此，其中包括 IgA 肾病、局灶节段性肾小球硬化、高血压性肾硬化和糖尿病肾病。

交互作用无统计学显著性并不证明每一种诊断、剂量或个体患者的效应都相同。它确实意味着，现有随机证据不支持将糖尿病视为获得肾脏保护的门槛。

降糖药为何能在没有糖尿病时发挥作用

主要的药理学解释始于肾小管。通过增加到达致密斑的钠递送，SGLT2 抑制被认为可恢复管球反馈。该反应可使入球小动脉收缩，并降低肾小球这一肾脏滤过单位内的压力。较低的肾小球内压力可能意味着较少的累积性损伤。该机制不需要高血糖，尽管大部分机制研究是在糖尿病或动物模型中进行的。

人体研究支持这一图景的部分内容，而非一张完整的机制图。Mayne 及其同事开展的2024 年《JASN》机制随机研究发现，恩格列净可减轻 CKD 患者的液体超负荷、体重和血压，并采用生物电阻抗谱评估容量状态。这些发现符合排钠和容量调节效应。它们并未证实容量变化是该药改善硬性肾脏结局的唯一原因；作者指出，其机制仍未被完全理解。

一项前瞻性干预研究——2026 年 GLUTREPRO 试验——发现，达格列净可独立于血压控制，降低有无糖尿病 CKD 患者的动态动脉僵硬指数。动脉僵硬度是一项替代性指标，并不能证明透析启动或肾衰竭更少。尽管如此，这提示该类药物对血管壁的影响可能不止于降糖或单纯降低血压。

合理的结论比一则机制童话更为克制：SGLT2 抑制剂已显示出肾脏结局获益，且存在数条不依赖于降糖的合理途径。研究人员尚未确定每条途径对获益的确切贡献。

非糖尿病证据最强和较薄弱之处

该荟萃分析之所以提供了异常有说服力的证据，是因为它结合了大型安慰剂对照试验，并正式检验糖尿病状态是否修饰效应。然而，非糖尿病证据并非均匀分布于各种 CKD，而是集中于部分类型。重要数据主要来自 EMPA-KIDNEY，其中估算肾小球滤过率的平均值约为 37 mL/min/1.73 m²，54% 的参与者没有糖尿病；也来自将 CKD 作为次要终点的心力衰竭试验。在 DAPA-CKD 中，非糖尿病亚组约发生了 109 例肾病进展事件。

这种集中性限制了广泛外推。患有特定非糖尿病肾小球疾病的人可以从按诊断分组的总体无交互作用结果中合理地获得一些安心，但不应将其误认为是针对该诊断的大型疗效估计。现有信息并未报告每种诊断的个体风险比。

Qian 等人开展的更新版 2026 年荟萃分析确认了该类药物总体的肾脏和心血管获益，同时提出了一项有益的提醒：在非糖尿病人群中，效应未必在每种药物和剂量之间都一致。这并不是该类药物在非糖尿病 CKD 中无效的证据。当最细致的非糖尿病数据仍有限时，这也是不应假定达格列净、恩格列净、卡格列净及每一种剂量均可互换的理由。

使用不足是医疗问题，并非争议的证明

证据与处方的推进速度往往不同。Edmonston 及其同事开展的2024 年《JAMA Network Open》横断面分析发现，2 型糖尿病患者的 CKD 筛查和治疗与指南之间的一致性较差。对于该人群，SGLT2 抑制剂处方的模糊性最少。

该研究并未量化非糖尿病 CKD 中的使用率，因此无法证明这一差距有多大。它确实显示，即便在适应证熟悉且有指南支持的情形下，实施仍会失败。当临床医生仍在心理上将这些药物归类为“糖尿病治疗”时，怀疑其使用不足更严重是合理的，但这种推断需要直接的处方数据。

获益并不能消除注意事项

SGLT2 抑制剂是处方药，并非胶囊形式的肾脏保险。生殖器真菌感染和短暂性容量不足仍是该类药物的风险。《Lancet》分析中急性肾损伤减少的结果适用于具有相关临床状况的试验参与者；它并不支持健康人预防性使用。现有信息也未按糖尿病状态提供酮症酸中毒事件的绝对发生率。完整的胰岛素分泌使酮症酸中毒在生理上较不可能发生于非糖尿病人群，但个体风险评估仍应由开具处方的临床医生负责。

对于经估算 GFR 和尿白蛋白/肌酐比值评估后确认患有 CKD 的人，证据足以支持与肾脏科医生或基层医疗临床医生直接讨论 SGLT2 抑制剂是否符合其诊断、肾功能、用药和容量状态。对于没有 CKD 的人，随机结局证据不支持为了“保护肾脏”而开始使用此类药物。

临床结局证据强于对这些药物为何在非糖尿病 CKD 中起作用的解释。医学有时必须接受这样的先后顺序。

结论很具体。在 13 项安慰剂对照试验和约 90,400 名参与者中，SGLT2 抑制剂降低了肾病进展和急性肾损伤，且按糖尿病状态划分的相对肾脏获益未检测到统计学差异。剩余的问题涉及药物选择、剂量、机制，以及哪些患者能获得最大的绝对获益——而不是糖尿病是否为出现肾脏获益信号的必要条件。