SGLT2 与 GLP-1 的心脏保护作用随年龄而变化

Ozempic 无处不在，但它在 65 岁时的心血管效应，可能与 40 岁时并不相同。一项 2025 年网络荟萃分析发现，年龄以相反方向改变了两类主要 2 型糖尿病药物的相对心血管效应：随着年龄增加，SGLT2 抑制剂对重大心血管事件的相对保护作用更强，而 GLP-1 受体激动剂的相对保护作用则更弱。

这一发现并不意味着老年人应自动停用 GLP-1 类药物，也不意味着年轻人应避免使用 SGLT2 抑制剂。两类药物均可在合适患者中降低心血管风险。但这确实意味着，HbA1c 降幅、体重减轻以及某一药物类别的总体声誉，无法回答每一个治疗问题。年龄可能会改变其中的权衡。

年龄使心脏和血糖效应朝相反方向变化

Hanlon 等人发表于 2025 年 JAMA 的网络荟萃分析汇总了 23 项心血管结局试验，纳入 168,489 名参与者，以及 592 项 HbA1c 试验，涉及 309,503 名参与者。心血管试验人群的平均年龄为 64.0 岁。作者采用网络荟萃回归来检验年龄和性别是否会修饰治疗效应。

对于 SGLT2 抑制剂，每增加 30 岁，与主要不良心血管事件（MACE）相关的风险比交互项为 0.76（95% 可信区间 0.62 至 0.93）。由于该区间不包括 1.0，该分析发现了具有统计学意义的证据，表明相对心血管保护作用随年龄增加而增强。

然而，SGLT2 抑制剂在老年患者中降低 HbA1c 的效果较弱。与年轻患者相比，年龄交互作用相当于单药治疗时 HbA1c 额外少降低约 0.24 个百分点，双药治疗时少降低 0.17 个百分点，三药治疗时少降低 0.25 个百分点。

GLP-1 受体激动剂呈现相反的模式。其降糖效应随年龄增加而增强：每增加 30 岁，单药治疗时 HbA1c 额外降低约 0.18 个百分点，双药治疗时额外降低 0.24 个百分点。但其相对 MACE 获益随年龄增加而减弱，交互作用风险比为 1.47（95% 可信区间 1.07 至 2.02）。

这些交互作用估计值比较的是治疗效应如何随年龄变化；它们并不表示任一类药物会在特定年龄导致更多心血管事件。它们也没有确定某个年龄节点，此时应由一种药物替代另一种药物。不过，效应方向具有重要意义。在老年人中，降低 HbA1c 更多的药物未必是具有更大相对心血管优势的药物。

HbA1c 仍然有助于管理血糖，但它不能替代心血管保护的衡量指标——尤其是在患者年龄增长、药物效应出现分离时。

为什么 SGLT2 抑制剂可能随年龄增长获得相对优势

这一结果符合一种合理但尚未证实的生物学解释。SGLT2 抑制剂可促进排钠和渗透性利尿，从而降低前负荷和后负荷。它们还可能通过酮体影响心肌能量利用。这些通路不同于降糖作用，在较老的心血管系统中可能更为重要；此时，心室僵硬、舒张期充盈受损以及对容量超负荷的易感性更为常见。

这是一项假设，而非已被证实的机制。该荟萃分析并未将人随机分配为更年轻或更年长，也未纳入前瞻性按年龄分层的机制试验。尽管如此，Karagiannis 及同事发表于 2021 年的系统综述在患有 2 型糖尿病的老年人中得出了相符的总体结论：SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂均安全有效，而 SGLT2 的心血管效应似乎与其降糖效应不成比例。

一项大型真实世界比较也支持这样一种观点：SGLT2 的心血管获益并不只是随降糖效应变化。在一项发表于 2023 年 JAMA Internal Medicine 的比较效果研究中，研究纳入 144,614 名患有 2 型糖尿病且拥有商业保险的成人，SGLT2 抑制剂在各基线 HbA1c 分层中均保留了相对于 DPP-4 抑制剂的心血管优势。观察性证据无法证明该机制，但它削弱了“仅由较低血糖解释 SGLT2 心血管获益”这一简单说法。

相对获益较小并不等于没有获益

最重要的防护栏是绝对风险。JAMA 分析报告的是相对年龄交互项，而非特定年龄组的绝对 MACE 发生率。当基线心血管风险较高时，较小的相对风险降低仍可能预防许多事件，而这在老年人中往往成立。

Diallo 等人的系统综述和荟萃分析使这一点更加具体。在汇总的 HARMONY 和 EXSCEL 数据中，接受 GLP-1 受体激动剂治疗的 2,390 名 75 岁以上参与者，其 MACE 风险比对照者低 22%（风险比 0.78，95% 置信区间 0.63 至 0.95）。该结果具有统计学意义。这并不与 Hanlon 等人的结果矛盾；它表明，与年轻患者相比的效应减弱，并不意味着 GLP-1 的心血管获益会在晚年消失。

需要注意的是精确性和可推广性。75 岁以上人群的结果仅来自两项试验，涉及阿必鲁肽和每周一次艾塞那肽。它无法确定司美格鲁肽或度拉糖肽等现代、效力更高的药物，是否能在所有高龄人群中产生相同效应。Diallo 等人还发现，在糖尿病病程超过 10 年的人群中，SGLT2 对 MACE 的获益更大；这一特征与年龄相关，但并不等同于年龄。

肥胖和疾病特征可能改变权衡

年龄只是数个修饰因素之一。Zhang 等人发表于 2025 年的荟萃分析发现，在患有心血管或肾脏疾病的肥胖者中，而非非肥胖者中，GLP-1 受体激动剂和替尔扎肽降低了心力衰竭风险。该分析纳入 18 项随机试验和 97,800 名参与者。它没有检验与 Hanlon 等人相同的年龄交互作用，因此无法解释该结果。但它说明了为何单变量规则会很轻率：对于某一患者，年龄和体型可能指向不同方向。

GLP-1 的心血管效应也超出了降糖作用。在 SELECT 中，一项纳入 17,604 名超重或肥胖、已确诊心血管疾病但未患糖尿病成人的随机试验显示，每周一次 2.4 mg 司美格鲁肽与安慰剂相比降低了 MACE（风险比 0.80，95% 置信区间 0.72 至 0.90）。SELECT 试验无法回答在特定年龄哪种糖尿病药物最佳，但它表明 GLP-1 的心血管效应不能被简化为 HbA1c。

其他患者特征也可能重要。一项针对 NAFLD 和 2 型糖尿病患者的匹配人群队列研究发现，GLP-1 受体激动剂使用者的心血管事件和死亡风险低于其他降糖药物使用者。这一关联支持个体化处方，但其观察性设计无法证明药物导致了这种差异。

性别并未显著修饰治疗效应

Hanlon 等人未发现一致证据表明，性别会修饰 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂对 MACE 的效应。Diallo 等人得出了类似结论。交互作用为零并不能证明男性和女性在每种情境下的反应完全相同，但现有证据不支持主要基于性别在这两类药物之间进行选择。

该分析如今能够——以及不能够——改变什么

JAMA 分析规模很大，但它存在对临床实践重要的局限性。23 项 MACE 试验中仅有 6 项提供了个体参与者数据；其余 17 项提供的是汇总数据。这限制了对肾功能、心力衰竭患病率、虚弱、多重用药和差异性脱落等与年龄相关因素的调整。心血管试验也偏向年龄较大者，使得 50 岁以下人群的证据相对稀少。估计的年龄趋势可能并非贯穿成年期呈线性变化。

作者没有建模性别与年龄的交互作用或 BMI 与年龄的交互作用。他们也没有按实用年龄类别提供绝对 MACE 发生率。若一项个体患者数据分析能够充分调整 eGFR、心力衰竭、BMI 和糖尿病病程，则可能削弱、证实或消除表观年龄效应。

目前，年龄是治疗选择中值得加入的一个问题，而不是临床判断的替代品。对于患有 2 型糖尿病且存在心血管风险的年轻人，该分析提示，GLP-1 受体激动剂可能具有更大的相对心血管优势，同时伴有更强的年龄相关降糖作用。对于老年人，尽管 HbA1c 效应较小，SGLT2 抑制剂可能具有更大的相对心血管优势，尤其是在心力衰竭风险也是考量因素时。

肾功能、肥胖、心力衰竭、已确诊的动脉粥样硬化性疾病、糖尿病病程、耐受性、成本和患者的血糖目标仍会影响决策。DPP-4 抑制剂仍是降糖选择，但不具备与 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂相关的类别层面心血管获益。有用的教训比炒作更为具体：根据心血管证据选择心血管预防措施，然后确保血糖控制也得到兼顾。