乙琥胺在一项 IBS 疼痛试验中不及安慰剂

乙琥胺是一种较早用于治疗失神发作的药物，在目前可获得的最佳临床试验中，未能优于安慰剂以缓解肠易激综合征（IBS）腹痛。在一项预先计划的中期分析中，接受该药物的参与者中有14%符合研究的应答定义，而接受安慰剂者为36%——乙琥胺较安慰剂低22个百分点。该估计来自一个较小的中期样本，无法确定潜在的肠道靶点是否有用。但这确实使乙琥胺成为不适合自我试验的候选药物。

这项试验之所以重要，是因为它检验了一个关于IBS疼痛的具体观点：部分患者的肠壁神经可能处于过度敏化状态，而T型钙通道可能有助于维持这些神经的放电。这是一个具有生物学合理性的假设。然而，合理的假设仍需要一种能够以可耐受剂量到达正确组织、并改善患者可感知结局的药物。

一个外周靶点，配上一种不太合适的药物

IBS影响全球约11%的人群，可导致反复腹痛，并伴有腹泻、便秘或两者兼有。治疗常能帮助部分患者，但仍有很大空间开发更好的选择。乙琥胺的理论依据聚焦于Cav3.2，这是一种T型钙通道。Kerckhove等人于2026年开展的随机试验指出，IBS患者结肠黏膜中的Cav3.2通道过度表达，并提到在临床前模型中抑制这些通道可防止内脏高敏感性。

内脏高敏感性是指肠道感觉神经对牵拉或其他正常信号反应过强。这也是为何即使常规检查未发现结构性疾病，IBS疼痛仍可能感觉严重。临床前发现支持将Cav3.2作为值得研究的靶点，但动物实验和表达研究结果并不能证明阻断该通道会减轻人体疼痛。

乙琥胺能够抑制T型钙通道，因此成为检验这一观点的一种现成方法。它还可进入中枢神经系统，并抑制全部三种T型通道亚型——Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。若预期效应依赖于选择性地抑制肠道感觉神经中的Cav3.2，这种广泛活性便是个问题。一种药物可以具有生物学活性，但仍可能是完成这项任务的错误工具。

该试验实际检验了什么

Kerckhove及其同事在法国10个学术胃肠病学科室开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照试验。成人参与者符合Rome IV IBS诊断标准。参与者服用乙琥胺或安慰剂；活性药物在28天内逐渐加量至最高每日500 mg，随后进入12周治疗期。

主要终点要求严格且具有临床相关性。参与者必须同时达到每周腹痛数字评定量表评分至少降低30%，以及主观总体评估评分达到5分中的至少4分。换言之，仅疼痛降低还不够；参与者还必须报告具有意义的整体改善。

在50名参与者后，即每组约25人时，进行了预先规定的盲态中期分析。由于招募困难，该分析早于原计划在100名参与者后进行。乙琥胺组的应答率为14%，安慰剂组为36%。该论文节选未提供这一中期比较的置信区间或P值，因此不能确立统计学显著性。但它确立了观察到的方向：乙琥胺表现更差。

该试验的中期结果并未表明Cav3.2与IBS疼痛无关。它表明，这种可进入中枢神经系统、非选择性的T型通道阻滞剂在这一人群中未产生有利信号。

为何这一结果需要克制解读，而非强行挽回

小型中期分析可能出现大幅波动，尤其是在IBS中。此处的安慰剂应答率为36%，而IBS试验中的安慰剂应答率往往较高。每组约25人时，观察到的14%对36%的差异精确度有限。中期分析后，研究方案进行了修订，计划总样本量重新计算为128名参与者。新的假设——乙琥胺应答率为40%，安慰剂为15%——几乎与中期模式相反，这显示这些早期百分比有多么不确定。

然而，不确定性并不会将负面信号变为正面信号。该试验还报告了与中枢神经系统不良反应相关的大量停药，包括头痛、睡眠障碍、恶心和呕吐。这些事件符合乙琥胺已知的药理学特征。它们也使任何仅纳入完成治疗者的分析变得复杂：能够继续服药的人可能与因副作用而停药的人存在系统性差异。

可获得的论文信息无法独立评估最终的意向治疗疗效、完成治疗者中的应答率，或腹泻型、便秘型或混合型IBS的亚型分析。这些缺口限制了对更狭窄患者群体是否有不同应答的结论。它们并未创造出此类群体存在的证据。

该靶点在人类中仍未得到证实

理想的试验会使用一种选择性阻断Cav3.2且基本不进入大脑的化合物。这种设计可将乙琥胺混合在一起的两个问题分开：外周Cav3.2阻断是否能减轻内脏疼痛，以及一种具有中枢活性的抗癫痫药是否足够耐受以用于检验这一点。现有临床证据中未发现对外周限制性、Cav3.2选择性阻滞剂进行的人体试验。

这种区别不仅仅是药理学细节。若一种治疗引起足够严重的头痛、恶心或睡眠障碍而促使停药，这些影响可能抵消或扭曲其对IBS疼痛的任何轻度获益。结局可能反映肠道暴露不足、亚型选择性不佳、中枢不良反应，或该靶点未能从临床前模型转化至人类。乙琥胺试验无法区分这些可能性。

IBS疼痛不止一条外周途径

另一项探索性试验指向了另一条外周通路。在Kanazawa等人于2025年开展的随机安慰剂对照研究中，16名IBS患者接受甲磺酸卡莫司他200 mg、每日3次治疗，另有16名接受安慰剂，持续14天。卡莫司他抑制丝氨酸蛋白酶，研究人员考察了它是否改变与FKBP型肽基脯氨酰顺反异构酶相关的粪便细菌功能。粪便蛋白酶活性升高被认为可能是内脏高敏感性的一个促成因素。

这是一项纳入32人的探索性试验，并非支持在IBS中常规使用卡莫司他的证据。其价值更为有限：它支持这样一种观点，即肠道疼痛可能受多种外周过程影响，而非由单一主开关决定。

患者确实还有其他可与临床医生讨论的循证途径，但没有任何一种应被视为普遍适用。一项2025年纳入590名参与者的10项随机试验的荟萃分析发现，低FODMAP饮食改变了肠道微生物群指标；饮食治疗仍应个体化，因为微生物群变化并不等同于症状缓解。一项2023年益生菌荟萃分析发现，结果仍存在争议且依赖于菌株。一项褪黑素荟萃分析报告，在四项随机试验中IBS严重程度降低；而一项更新的粪便微生物群移植综述发现生活质量评分更好，但总体症状改善或IBS严重程度评分系统结果没有差异。

实践中的结论

不要超说明书使用乙琥胺治疗IBS疼痛。此处所述的唯一多中心盲态试验产生了不利的中期应答模式，且不良反应导致大量停药。该剂量并非随意的补充剂试验；而是在临床试验中受到监测的处方药方案。

鉴于所报告的黏膜表达和临床前内脏高敏感性发现，Cav3.2仍是一个逻辑连贯的研究靶点。它在人类中仍未得到证实。在一种选择性、外周限制性化合物与安慰剂进行比较并完整报告结局之前，合理的结论很简单：这一机制值得更好的工具，但乙琥胺尚未赢得在IBS自我治疗中的一席之地。