用于自闭症胃肠道症状的益生菌：证据显示了什么

肠道治疗可能缓解自闭症儿童的不适，但尚未被证明可治疗自闭症本身。

胃肠道症状在自闭症谱系障碍（ASD）中很常见，根据临床医生如何定义和测量，这一比例估计为30%至80%。便秘、腹痛、腹泻和腹胀会影响睡眠、进食、上学出勤和行为。当儿童无法解释疼痛时，疼痛也总会令人困扰地表现得像行为问题。

Lu 等人于2025年发表的一项系统综述和荟萃分析提供了理由，让人认真对待以肠道为靶点的治疗，但仅限于这一狭义目的。在纳入1,154名ASD儿童的19项对照试验中，旨在调节肠道微生物群的干预措施显著改善了总体胃肠道症状（p=0.0017）。证据支持将胃肠道不适作为一个真实的临床治疗目标。它并不支持将益生菌、益生元、合生元或粪菌微生物群移植宣传为治疗自闭症核心社交或行为特征的方法。

合并后的胃肠道结果令人鼓舞，但其临床效应大小仍不确定

Lu 及其同事将益生菌、益生元、合生元和其他调节肠道微生物群的干预措施归为一组。在六项胃肠道症状指数（6-GSI）上，合并后的下降幅度为1.86分（p=0.0187）。该综述在现有报告中未提供这一估计值的置信区间，而且尚无已发表的6-GSI最小临床重要差异来确定1.86分的变化在日常生活中意味着什么。统计学显著性告诉我们，在所采用的模型下，合并结果不太可能由偶然性解释；但它并不告诉我们每个儿童或家庭是否都会注意到有意义的变化。

益生菌产生了最一致的合并信号。持续至少八周的干预在胃肠道结局方面优于较短疗程。这一模式与需要时间才能产生的治疗效应相符，尽管它并不能证明持久的细菌定植造成了这种差异。试验使用的产品差异很大，报告的每日剂量范围为10⁸至9×10¹¹菌落形成单位。尚无头对头随机试验确定哪一种Bifidobacterium物种、菌株或剂量最适合标准化的胃肠道终点。

荟萃分析还发现Bifidobacterium相对丰度显著增加（p=0.0205）。这是一个有用的生物标志物结果，因为它为未来试验提供了一个可测量的目标。它仍然只是一个生物标志物结果。更高的相对丰度并不能证明Bifidobacterium导致了症状改善，也不能确定哪一种菌株重要。

规模最大的研究将胃肠道获益与行为获益区分开来

最具参考价值的现实检验来自Phan 等人于2024年开展的开放标签精准合生元研究。该研究纳入170名2至8岁的ASD儿童，并对其实施了为期三个月的个体化合生元方案。胃肠道症状有所改善，治疗后样本显示Bifidobacterium breve、Lactobacillus reuteri、L. plantarum和L. brevis增加。

其主要行为终点——社会反应量表-2（SRS-2）——未见改善。这一结果比对肠脑轴的模糊诉诸更重要。该研究提示，胃肠道症状改善和微生物组成改变可以发生，而三个月内社会反应性未出现可检测到的改善。由于该试验为开放标签，家长报告的结局也可能受到预期的影响。不过，既定行为终点的无效结果应当抑制这样的说法：更好的微生物组能够可靠地改变自闭症核心特征。

较早的证据得出了同样谨慎的结论。Tan 等人于2021年发表的一项系统综述考察了益生菌、益生元、合生元和粪菌微生物群移植对ASD行为症状的作用。一些小型研究报告了积极的行为信号，尤其是多菌株方案，但结果不一。一项涉及35名参与者的L. plantarum试验既未改善胃肠道结局，也未改善行为结局。因此，“益生菌对自闭症有效”并不是试验记录所能支持的结论。即使存在效应，它们似乎也取决于具体干预措施、结局和研究设计。

为什么肠脑假说仍然合理

合理性并非证据，但它可以引导更好的实验。针对ASD微生物组研究的综述反复报告了微生物组成和功能的差异，包括与丁酸盐产生相关的分类群水平较低，以及涉及Bifidobacterium的变化。一项于2024年发表、关于ASD儿童益生菌研究的综述将胃肠道症状描述为常见，并得出结论：现有研究在质量和设计上差异很大。

数条生物学途径可能将肠道微生物与症状联系起来：肠道屏障功能、丁酸盐等短链脂肪酸、免疫信号、色氨酸代谢，以及通过迷走神经的信号传导。肠道产生约95%的全身血清素，而色氨酸处理改变在理论上可能影响与血清素相关的信号传导。但当前干预试验尚未直接显示，在ASD儿童中，恢复特定的短链脂肪酸谱、通透性标志物或色氨酸代谢物会导致胃肠道或行为改变。

Caputi 等人于2024年发表的一项系统综述发现，ASD、注意缺陷多动障碍和Rett 综合征均存在微生物组改变。这种重叠使得该主题值得在不同神经发育状况中加以研究。它并未显示某一种共同的微生物组模式导致了其中任何一种状况。遗传因素、药物使用、选择性进食、便秘、环境以及这些障碍本身，都可能塑造微生物组。

饮食问题足以改变答案

Lu 等人荟萃分析中的19项试验均未纳入标准化的饮食控制数据。这是一个重大局限，而非脚注。纤维摄入量、发酵食品、益生菌食品、食物选择性以及更广泛的膳食模式，都可能影响肠道症状和微生物组成。若没有仔细测量或匹配饮食，研究人员无法明确地将观察到的微生物组变化归因于补充剂。

证据还受到结局测量混杂的影响。研究使用了6-GSI、胃肠道症状评定量表、由家长选择的目标症状以及其他不等价的工具。许多阳性发现来自依赖家长报告的开放标签研究。这些报告能够捕捉对家庭重要的变化，但与盲法评估相比，它们更容易受到预期效应的影响。

机制性主张还存在第二个缺口：短链脂肪酸恢复的大部分证据来自动物模型，包括丙戊酸大鼠研究。动物研究可以检验在儿童中难以检验的假说。它们无法确定同一通路能够解释人类结局。

当前哪些做法合理，以及研究接下来需要什么

对于有胃肠道症状的自闭症儿童，临床医生应评估便秘、疼痛、腹泻、喂养困难、药物影响和其他可治疗原因，而不是假定这些症状属于行为问题。应将以肠道为重点的治疗作为症状管理进行讨论，最好由能够兼顾饮食、生长、药物和安全性的儿科临床医生或胃肠病学家参与。

当前证据以中等可信度支持：调节微生物群的干预措施，尤其是益生菌，可以减轻一些ASD儿童的胃肠道症状负担。对于行为效应的可信度则低得多。下一步有用的试验需要采用盲法设计、标准化胃肠道终点、饮食测量或控制、菌株特异性产品，以及足够的参与者以恰当检验行为结局。它们还应与症状一同前瞻性测量短链脂肪酸、肠道通透性标志物和色氨酸代谢物。

结论：肠道干预可能有助于改善ASD中的胃肠道症状，而这种获益可能非常重要。它们尚未被证明能改善自闭症核心特征。在一项良好对照的试验显示更多证据之前，应将肠道问题当作肠道问题来治疗。

精准方法值得关注，因为它们会根据基线微生物组特征来匹配干预措施，而不是将每个儿童都视为生物学上可互换的个体。Phan 等人为期三个月的研究指向了这一方向，但其开放标签设计意味着，一项双盲、饮食控制的重复研究才是关键检验。