地中海饮食、肠道微生物与内源性大麻素

地中海饮食可能影响的不仅仅是胆固醇、葡萄糖和血压。在一项为期八周的随机试验中，它改变了与内源性大麻素系统相关的脂质信号分子的血液比值——这一系统更广为人知的是其对大麻化合物的反应。相同的变化还与Akkermansia muciniphila相关，这是一种与代谢健康有关的肠道细菌。这是一个有意思的生物学线索，并不能证明肠道微生物导致了这一效应。

这种区分很重要。地中海饮食可能因改变了可用于合成这些分子的脂肪酸、改变了微生物组、两条途径均有作用，或因另一种对饮食有反应的过程处于上游，而使这些分子发生变化。目前的人体证据支持这一链条的第一步：在不刻意减重的情况下，饮食质量可以改变内源性大麻素相关生物标志物。它并未确立中间步骤。

一项格外有用的饮食试验

在Tagliamonte 等人于 2021 年开展的一项随机试验中，82 名超重或肥胖的意大利成年人被分配至等热量地中海饮食组（43 名参与者）或习惯性西式对照饮食组（39 名参与者），持续八周。匹配热量是一个明智的选择。减重本身可以改变炎症标志物、胰岛素敏感性、循环脂质和微生物组。通过力求保持能量摄入恒定，研究人员可以探讨食物质量本身是否改变了所测量的生物学指标。

两种饮食出现了具有实际意义的差异。八周时，地中海饮食组比对照组摄入更多蔬菜（284 对 175 g/天；p=0.006）、豆类（50 对 16 g/天；p<0.001）、全谷物（148 对 6 g/天；p<0.001）和鱼类（40 对 33 g/天；p=0.006）。他们摄入较少精制谷物（26 对 143 g/天；p=0.019）和肉类（17 对 72 g/天；p=0.001）。这并不是一项在冷冻披萨上撒点欧芹的研究。

该试验测量了油酰乙醇胺（OEA）、棕榈酰乙醇胺（PEA）和花生四烯乙醇胺（AEA），它们属于扩展的内源性大麻素系统。OEA 和 PEA 是 N-酰基乙醇胺：由脂质衍生的信号分子，作用有所重叠但并不相同。OEA 可激活 PPAR-alpha，并参与与饱腹感相关的信号传导；PEA 也对 PPAR-alpha 和 GPR55 具有活性。在地中海饮食组中，OEA/PEA 和 OEA/AEA 比值相对于对照组升高。

这些是生物标志物结局，而不是临床结局。该研究并未表明改变 OEA 比值可预防糖尿病、延长寿命，或在食欲方面产生可测量的改善。不过，它报告称，A. muciniphila丰度的变化与这些内源性大麻素相关比值的变化相关，也与 HOMA-IR 和高敏 C 反应蛋白的改善相关。

为何微生物组解释具有合理性

A. muciniphila是一种降解黏蛋白的肠道细菌，常与代谢健康和肠道屏障功能相关。以植物性食物为主的饮食提供可改变微生物生态的膳食纤维和多酚，而随机证据和综合层面的证据支持一个更广泛的观点：膳食成分可以改变微生物和炎症指标。例如，BE GONE 试验发现，在患有肥胖且有结直肠肿瘤病史的成年人中，每日增加一杯豆类会改变肠道微生物和代谢物。一项2025 年对富含多酚干预措施的系统综述和荟萃分析同样报告，在超重或肥胖成年人中，微生物群的有利变化伴随较低的炎症或氧化应激标志物。

多项研究也将微生物与内源性大麻素信号联系起来。在一项针对年轻成年人的横断面研究中，Ortiz-Alvarez 等人发现，血浆 AEA 和 2-AG 浓度与特定粪便细菌属相关。作者提出，肠道屏障完整性可能是一种共同的上游机制。横断面关联无法告诉我们，是细菌改变了循环内源性大麻素，内源性大麻素生物学改变了肠道环境，还是饮食和宿主代谢同时改变了两者。

细胞研究提供了一个更直接、但在临床上决定性较弱的线索。一项 2025 年体外研究报告称，活的A. muciniphila及其细胞外囊泡通过涉及肠道通透性和屏障完整性的途径影响内源性大麻素系统信号传导。细胞模型可以分离在人群中难以检验的机制。它们无法确立，在活体人类中通过饮食富集这种细菌可在可达到的浓度下产生相同效应。

更广泛的机制框架是可信的。微生物代谢物和成分——包括短链脂肪酸、胆汁酸、脂多糖和肽聚糖——可以影响免疫和神经内分泌途径，而这些途径可能作用于内源性大麻素受体和调节酶。Di Ciaula 等人于 2023 年发表的一篇综述在肥胖背景下描述了这一生物学。合理性有助于提出假设；它不会将饮食试验中的相关性转化为中介关系。

竞争性解释：膳食脂肪底物

最简单的替代解释是生物化学。OEA 由与油酸相关的前体合成，而 PEA 源自与棕榈酸相关的前体。因此，改变膳食中单不饱和脂肪和饱和脂肪的平衡，可能无需任何微生物中间人便可改变 OEA/PEA 比值。相关生物合成途径已有充分表征，详见一篇 2021 年的内源性大麻素组概述。

Tagliamonte 试验无法解决这一问题。其发表的膳食表显示，八周时，地中海饮食组在宽泛的“油脂和脂肪”类别中的摄入量低于对照组（1.8 正负 0.9 对 6.7 正负 2.0 g/天）。若橄榄油被计入该类别，单纯的油酸解释便更难与结果相吻合。若橄榄油被计入其他类别，该表中并无评估油酸暴露所需的数据。无论如何，该研究均未采用脂肪酸示踪剂、脂质组学分区或 NAPE-PLD 活性测量，以便将观察到的变化划分为底物驱动和微生物组介导的成分。

代谢改善也并非总是需要可检测到的微生物组组成变化。在一项 2022 年随机饮食干预中，Sowah 等人发现，热量限制可独立于肠道微生物组组成改善代谢状态。该研究考察的是热量限制，而非等热量地中海饮食模式，因此并未反驳 Tagliamonte 的结果。但它削弱了任何认为微生物组变化必须介于饮食与代谢改善之间的主张。

该研究能告诉你什么，不能告诉你什么

Tagliamonte 等人提供了该证据基础中唯一一项人体饮食干预研究，该研究结合了地中海饮食分配、微生物组分析以及这些循环内源性大麻素相关测量。这使它很有价值——也很容易被过度解读。

• 内源性大麻素生物标志物是次要结局。该试验的统计效能是为禁食血浆脂质和粪便短链脂肪酸而设计，并非针对这些 ECS 测量指标。
• 按方案分析排除了 82 名参与者中的 18 名，即 22%。此类排除可能使效应看起来更大，而现有报告并未确认意向治疗分析和按方案分析对于 ECS 结果是否一致。
• 参与者是意大利成年人，地中海饮食模式对他们在文化上较为熟悉。不同人群的微生物组和饮食基线不同，因此在其他地区重复研究很重要。
• 饮食分配无法设盲。生物标志物测量减少了对自我报告的依赖，但并不能消除表现和依从性方面的差异。
• 没有正式的中介分析检验微生物组变化是否先于 ECS 变化出现或导致了这些变化。两个变量可以因饮食同时改变了两者而共同变化。

一项针对超重或肥胖且患有 2 型糖尿病成年人的、为期 12 周的A. muciniphila补充剂双盲试验也增加了另一项警示：Zhang 等人于 2025 年开展的试验发现，疗效高度依赖于该细菌的基线肠道水平。若微生物效应取决于个体的起点，群体水平的相关性可能掩盖了显著的个体差异。

实际结论

地中海式饮食模式在心代谢健康方面获得的支持强于这一特定 ECS 机制。一项2025 年荟萃分析，纳入了 26 项随机试验和 10,352 名超重或肥胖成年人，发现其对心血管风险因素有益，并报告修订后的 2018 年 PREDIMED 试验将地中海饮食与心肌梗死或卒中风险降低 35% 相关联。这些结局应比八周内血液脂质比值的变化得到更多重视。

尽管如此，这项等热量试验回答了一个值得探讨的问题：即使将刻意减重从等式中移除，食物组成仍可改变内源性大麻素相关信号传导。微生物组可能有所贡献，但证据尚未表明它是中间人。在一项更大规模的试验预先指定 ECS 结局、测量脂肪酸处理、随时间对微生物组进行采样并正式检验中介作用之前，应将“肠道至内源性大麻素”的故事视为一个有充分支持的假设——而不是购买一款标签英雄气概十足的益生菌的理由。