GLP-1药物会降低癫痫发作风险吗？一项早期信号

GLP-1 受体激动剂的作用可能不止于降低血糖和体重：一项 2024 年分析发现，服用这些药物的人群中，迟发性癫痫发作和癫痫事件的报告较少。这一发现耐人寻味，因为另外两类降糖药物并未呈现相同模式。不过，现在还远远不能将 GLP-1 药物视为预防癫痫发作的手段。

对证据最恰当的解读应当是有限的。在患有 2 型糖尿病且心血管或肾脏风险较高的老年人中，GLP-1 受体激动剂与心血管和肾脏结局而设计的试验中被动报告的较少癫痫相关事件有关。这可能反映了其在大脑中的直接作用、较少的卒中、偶然因素，或三者的某种组合。

单靠血糖控制无法解释的信号

Sindhu 等人于 2024 年开展的一项荟萃分析汇总了 27 项安慰剂对照的心血管和肾脏结局试验，共纳入 197,910 名参与者。平均参与者年龄约为 65 岁，65.6% 为男性，平均随访时间为 29.2 个月。在所研究的所有较新降糖药物中，该分析报告称，与安慰剂相比，迟发性癫痫发作和癫痫这一复合终点的风险在统计学上显著降低 24%。

亚组结果使这一发现更有意思，也更不整齐。8 项 GLP-1 受体激动剂试验共计约 60,000 名参与者，药物组报告 30 起癫痫发作事件，安慰剂组报告 48 起。5 项 DPP-4 抑制剂试验约有 47,500 名参与者，报告事件数为 20 对 22。14 项 SGLT2 抑制剂试验约有 90,000 名参与者，报告事件数约为 45 对 48，且各项试验的结果不一致。两个非 GLP-1 亚组均未显示具有统计学显著性的降低。

这一模式不支持一种简单解释，即较低的血糖会自动降低癫痫发作风险。但这并不能证明 GLP-1 药物具有抗惊厥作用。罕见事件会导致估计值不稳定，而且各试验中的患者群体、随访期和具体药物均有所不同。

Cheng 等人开展的一项独立2025 年 TriNetX 研究发现，与使用 DPP-4 抑制剂的活性对照者相比，使用 GLP-1 受体激动剂的 2 型糖尿病患者癫痫风险较低。这项真实世界结果与随机试验荟萃分析的方向一致。它仍然是一种观察性关联：匹配可以减少组间测得的差异，但无法消除健康使用者效应、临床随访差异或对癫痫发作识别不均等因素。

为何直接的大脑作用具有合理性

GLP-1 受体存在于海马和大脑皮层，这些脑区参与癫痫发作的产生。在动物和细胞模型中，GLP-1 类似物可减轻炎症、氧化应激和细胞死亡；支持海马神经发生；并改变与 GABA 相关的信号传导。从理论上讲，这些通路可能影响癫痫发作易感性。

Manavi 等人于 2022 年发表的一篇综述总结了临床前癫痫模型中的这些神经保护及神经递质相关发现。一项 2024 年关于司美格鲁肽动物和细胞系研究的系统综述同样描述了海马和皮层回路中的 GLP-1 受体表达，以及其对神经炎症、凋亡、氧化应激和神经发生的影响。

生物学合理性很有帮助，但它不是人体证据。啮齿动物癫痫发作模型并不能可靠地预测在人群中的抗惊厥效应，且没有人体药效学研究表明临床剂量的 GLP-1 受体激动剂可提高癫痫发作阈值或减少脑电图癫痫发作活动。一种药物可以改善多项与脑损伤相关的实验室指标，却仍无法预防患者的癫痫发作。

卒中解释可能已经足够

主要的替代性解释是血管因素，而非直接的神经学作用。脑血管疾病是迟发性癫痫的主要病因，尤其是在这些心血管结局试验所纳入的高风险老年人群中。如果一种 GLP-1 药物能够预防卒中，它也可能预防部分卒中后癫痫发作，而无需直接改变神经元兴奋性。

Costa 等人开展的一项2026 年倾向评分匹配多机构队列研究报告称，对于缺血性卒中、动脉瘤性蛛网膜下腔出血和脑内出血，使用 GLP-1 受体激动剂的结局更好。该证据支持血管通路；但并不能确立直接的抗癫痫发作效应。

Sindhu 及其同事提取了卒中计数，但没有进行卒中调整后的癫痫发作分析。因此，现有数据无法估计癫痫发作信号中有多少（如果确实存在）来自较少的脑血管事件。这一区别会改变其临床意义。预防卒中极具价值，但这不同于证明一种药物可独立于卒中预防之外预防癫痫。

合并结果存在实质性裂缝

这项荟萃分析规模很大，但其癫痫发作数据很有限。27 项试验中没有任何一项前瞻性地将癫痫发作或癫痫定义为结局。研究人员从提交至 ClinicalTrials.gov 的不良事件报告中提取事件，而非依据定期神经系统评估或裁定。由于这是对不良事件类别的事后分析，作者将所有纳入研究的选择性报告风险评为高。

定义也有所不同。各试验没有提供癫痫发作与癫痫之间标准化、可验证的区分，研究人员还在事后排除了酒精戒断性癫痫发作。首次无诱因的卒中后癫痫发作可能在不同试验中被采用不同编码。合并不一致的标签可能增加足够多的诊断噪声，从而扭曲罕见事件的结果。

各亚组的事件发生率均低于 1%。作者在主要分析中采用 Mantel-Haenszel 方法，并以 Peto 比值比作为敏感性分析。稀少事件会对两种方法均构成挑战，尤其是在试验包含零事件组时。罕见事件合并分析中的统计学显著性并不能确定临床效应的大小——甚至不能确定其稳定性。

各项 GLP-1 试验的结果并不一致。在 REWIND 试验中，度拉糖肽 1.5 mg 在 9,901 名参与者中导致 10 起癫痫发作事件，而安慰剂为 9 起。在 AMPLITUDE-O 试验中，艾佩格列肽在 4,076 名参与者中为 4 起事件，而安慰剂为 2 起。研究 6,068 名参与者的 ELIXA 试验中，利西拉来肽记录为 0 对 1 起事件。这些计数过少，无法判断任何一种具体药物究竟有益、有害，还是两者皆非。

仅癫痫分析提供了另一个警示。在 GLP-1 试验中，治疗组计有 15 起癫痫事件，安慰剂组为 17 起；差异无统计学显著性。因此，复合终点可能反映的是较少的急性癫痫发作，而非较少的癫痫发生，或者它可能只是没有足够事件来回答癫痫问题。

GLP-1 受体激动剂存在值得研究的癫痫发作风险信号。但目前的证据尚不足以支持为预防癫痫发作而开具这类药物。

这在实践中意味着什么

没有任何 GLP-1 受体激动剂获批用于癫痫或癫痫发作预防。2 型糖尿病患者可能有充分的代谢、心血管或体重管理理由，在临床医生指导下使用这些药物。可能的癫痫发作获益应仍仅作为次要且低可信度的考量——而不应成为开始使用此类药物的理由。

这些发现也不会自动适用于年轻人、无糖尿病者，或仅因肥胖而使用司美格鲁肽或相关药物的人群。随机试验纳入的是患有 2 型糖尿病并具有显著心血管或肾脏风险的人群；这一人群的血管负担更重，癫痫病因构成也不同。

下一项有价值的研究应前瞻性地定义并裁定癫痫发作，将 GLP-1 药物与实现相似血糖控制的活性治疗进行比较，并区分卒中介导的事件与未发生先前血管损伤的事件。在此之前，诚实的结论应当是有限的：该信号在生物学上连贯，并在真实世界数据中得到独立呼应，但它仍仅具有生成假设的价值。