肥胖药物指南：GRADE 表明真正有效的是什么

最新的肥胖药物指导意见让疗效排序比可及性问题更为清晰。2026 年，美国三家主要肥胖组织发布的联合声明对替尔扎肽和司美格鲁肽 2.4 mg 给出了最强推荐，而较老药物获得的则是条件性支持或较低确定性的支持。然而，只有约 1.6% 符合条件的美国成年人接受任何肥胖药物治疗。证据最充分的药物往往仍最难获得。

这很重要，因为指南采用的 GRADE 框架不只是统计减了多少体重。它评估证据的确定性，并权衡获益、危害和实际考量。它无法让每月账单消失，也无法将间接比较变成头对头试验。

指南实际推荐了什么

发表于 2022 年的美国胃肠病学会指南作出了一项强推荐：对合适的肥胖或超重成年人，在生活方式干预基础上加用药物治疗。对于个别药物，它仅作出了条件性建议。司美格鲁肽 2.4 mg、利拉鲁肽 3.0 mg、芬特明-托吡酯缓释剂和纳曲酮-安非他酮缓释剂获得了中等确定性的建议。芬特明和二乙丙酮获得了低确定性的建议。该专家组建议不使用奥利司他。

2026 年 TOS/OMA/OAC 指导声明更新了对 FDA 批准用于成人肥胖的药物的 GRADE 评估，并纳入了替尔扎肽；在 AGA 发布其指南时，替尔扎肽尚未获批用于肥胖。该声明对替尔扎肽和司美格鲁肽给出了最强推荐，而较老药物通常获得条件性或降级的评价。

指南对奥利司他的看法并不完全一致。AGA 建议不使用；较新的联合声明则有条件地支持其使用。这种分歧很有启发性。GRADE 是结构化的，但专家组仍要决定适度减重、不良反应、成本和仿制药可获得性应占多大权重。一个框架可以约束判断，但无法消除判断。

疗效层级以替尔扎肽和司美格鲁肽为首

司美格鲁肽 2.4 mg 凭借大型随机试验确立了其地位。在STEP 1中，1,961 名无糖尿病的成年人在生活方式干预基础上，每周一次接受司美格鲁肽 2.4 mg 或安慰剂治疗，共 68 周。司美格鲁肽组平均体重降低约 15.3%，安慰剂组为 2.6%。司美格鲁肽组中，86.4% 的参与者体重至少减轻 5%，而安慰剂组为 31.5%。一项2025 年 Cochrane 综述发现，汇总的 STEP 证据指向相同方向。

替尔扎肽在其自身试验项目中产生了更大的平均减重幅度。扩展的SURMOUNT-1 分析随访了无糖尿病成年人 72 周。5 mg、10 mg 和 15 mg 剂量的平均体重降低分别约为 15.0%、19.5% 和 20.9%，而安慰剂组约为 3.1%。另一项关于替尔扎肽的 Cochrane 综述证实了总体试验结果的方向。

在最大剂量下，对这些试验的比较提示，替尔扎肽的减重效果比司美格鲁肽高约 5 至 7 个体重百分比。这是有用的背景信息，而非已确定的直接比较。本证据基础中没有随机试验直接比较 FDA 批准的肥胖药物彼此之间的效果。STEP 1 和 SURMOUNT-1 的设计不同，纳入人群也可能不同，因此其结果不能证明在同一位患者中一种药物会以固定幅度优于另一种药物。

一项2025 年网络荟萃分析提供了现有最系统的跨药物比较。它将替尔扎肽排在司美格鲁肽之前，随后是芬特明-托吡酯；纳曲酮-安非他酮和利拉鲁肽处于较低但大致相近的层级；芬特明和二乙丙酮排在其后；奥利司他排名最后。网络荟萃分析比随意的跨试验算术比较更强，但它仍依赖于研究之间的间接关联。它不能替代设计恰当的随机头对头试验。

减重并非唯一结局

司美格鲁肽拥有较老肥胖药物大多缺乏的证据：一项大型心血管结局试验。在SELECT 试验中，17,604 名患有确诊心血管疾病、超重或肥胖且无糖尿病的成年人，使用司美格鲁肽 4 年时的持续体重降低约为 10.2%。该试验还报告，在这一高风险人群中，主要不良心血管事件减少 20%。该结果支持司美格鲁肽对这一特定人群具有心血管获益；它并未证明每一位使用司美格鲁肽的人或使用替尔扎肽的人都具有相同获益。

替尔扎肽也显示出体重秤之外的心代谢效应。一项SURMOUNT-1 血压分析发现，在各减重分层中，收缩压和舒张压均出现具有临床意义的降低。在肥胖且患有轻度射血分数降低或射血分数保留型心力衰竭的人群中，一项 2025 年荟萃分析纳入了 6 项随机试验、共 7,282 名参与者，发现基于肠促胰岛素的治疗降低了心血管死亡或心力衰竭恶化，风险比为 0.74，95% 置信区间为 0.63 至 0.88。这一汇总发现适用于肥胖-HFpEF 表型，而不适用于广义的肥胖治疗。

GRADE 无法让这些权衡取舍消失

大幅减重不仅包括脂肪减少。SURMOUNT-1 身体成分子研究发现，与替尔扎肽相关的减重包括脂肪量和瘦体重的减少。一项关于基于 GLP-1 药物的网络荟萃分析发现，该药物类别均存在瘦体重减少。长期功能后果仍不确定，尤其是对老年人和肌少症患者而言。抗阻训练和充足蛋白质摄入是合理的临床应对措施，但二者都不能将这一担忧变成已解决的问题。

胃肠道不良反应很常见，足以影响持续治疗。在关键的 STEP 和 SURMOUNT 试验中，约 44% 至 59% 的参与者出现恶心，约 24% 至 29% 出现呕吐。试验结果描述的是那些入组、逐步调整治疗剂量并持续接受密切随访者的结局。在常规医疗中，依从性、副作用和支付障碍会缩小纸面疗效与社区实际获益之间的差距。

停止治疗是另一项限制。STEP 和 SURMOUNT 延长期证据记录了停药后一至两年内几乎完全的体重反弹。这些药物是在患者服用期间治疗一种慢性疾病；它们尚未显示能够永久重设体重调节机制。任何开始使用其中一种药物的决定，都应包括关于治疗持续时间、监测、力量训练和营养、不良反应，以及保障覆盖终止后如何处理的计划。

实际结论

对于具有临床适应证且能够稳定获得药物的成年人，当前基于 GRADE 的指导意见支持优先使用替尔扎肽或司美格鲁肽 2.4 mg，而非较老的获批选择。替尔扎肽具有最高的估计减重疗效，但其相对于司美格鲁肽表面上的优势仍属间接证据。对于患有确诊心血管疾病且无糖尿病的成年人，司美格鲁肽拥有最明确的长期心血管结局证据。

当较新的药物无法获得时，芬特明-托吡酯在较老药物中拥有最强的比较证据。奥利司他在该层级中的地位最弱，并且仍是唯一被一项主要指南明确建议不使用的药物。更难得出的结论具有结构性：证据对各种选择的排序，比医疗系统让它们变得可获得的程度更清晰。指南可以对治疗进行排序，但无法规定保险覆盖。