TRT心脏安全性：TRAVERSE带来安心，但血栓风险仍存

在旨在回答这一问题的最大规模试验中，睾酮替代治疗并未增加心血管死亡、心脏病发作或卒中的合并风险。但同一试验发现了更复杂的安全性图景：睾酮改变了血细胞模式，而这些变化与静脉血栓栓塞相关。

这并不意味着 TRT 会造成心血管灾难，也不意味着正常的 CBC 是水晶球。但这确实意味着，令人安心的平均结果不应掩盖个体血栓风险——尤其是在治疗期间红细胞压积、中性粒细胞或单核细胞升高时。

TRAVERSE 通过了其主要心血管终点检验

TRAVERSE 试验将 5,246 名年龄为 45 至 80 岁、患有既往心血管疾病或具有高心血管风险的性腺功能减退男性随机分配至经皮睾酮凝胶组或安慰剂组。治疗目标为血清睾酮浓度达到 350 至 750 ng/dL。参与者平均随访 33.0 ± 12.1 个月。

主要终点为主要不良心血管事件（MACE）：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。接受睾酮的男性中有 182 人发生 MACE（7.0%），接受安慰剂者中有 190 人发生 MACE（7.3%）。风险比为 0.96（95% CI，0.78 至 1.17），试验达到其预先设定的非劣效性标准（P<0.001）。

从实际角度看，这一结果不支持在与试验人群相似的男性中，替代剂量经皮睾酮会显著增加心脏病发作或卒中风险。它并未证明睾酮可预防心血管事件；置信区间同时涵盖了轻度危害和轻度获益。其结论更为有限但也更有用：对于试验的主要 MACE 终点，睾酮并不劣于安慰剂。

TRAVERSE 还报告，睾酮组肺栓塞、心房颤动和急性肾损伤的发生率更高。已发表摘要并未提供精确量化肺栓塞差异所需的事件数、风险比或置信区间。这种精确性的缺失很重要，因为肺栓塞是患者结局，而非实验室中的奇谈。

血细胞分析增添了血栓风险的限定条件

一项针对 5,204 名 TRAVERSE 参与者的预先设定分析，考察了睾酮相关的循环血细胞变化是否与血栓栓塞事件相关。在2025 年 TRAVERSE 白细胞分析中，参与者接受睾酮凝胶或安慰剂治疗，平均治疗时间为 21.7 ± 14.1 个月。

与安慰剂相比，睾酮显著增加中性粒细胞和单核细胞计数，并显著降低淋巴细胞和血小板计数。这些变化的方向由随机比较所确定。该分析在可获得的结果中未提供细胞计数变化的绝对幅度或其发生时间，因此无法准确告知临床医生计数何时达到峰值，也无法规定一套基于证据的 CBC 检查时间表。

事件关联值得关注，但需要谨慎表述。睾酮诱导的中性粒细胞每增加 1 个标准差，静脉血栓栓塞的比值增加 32%（比值比 1.32；95% CI，1.01 至 1.73）。单核细胞同等幅度增加时，VTE 的比值增加 39%（比值比 1.39；95% CI，1.08 至 1.79）。在对治疗分配进行调整后，这两项估计值仍具有统计学显著性。

治疗期间的中性粒细胞和单核细胞绝对计数也可预测 MACE：其比值比分别为 1.25（95% CI，1.12 至 1.40）和 1.18（95% CI，1.06 至 1.31）。基线计数与 MACE 显示出相当的关联。这些是试验数据内部的关联，并不能证明额外的中性粒细胞或单核细胞导致了血栓或心血管事件。正式的中介分析尚未量化白细胞变化对肺栓塞差异的解释程度（如有）。

其生物学合理性是存在的：中性粒细胞和单核细胞可参与凝血和炎症。然而，此处所述的任何人体研究都未直接表明替代剂量睾酮会触发中性粒细胞胞外诱捕网或单核细胞组织因子活性。合理性是开展研究的理由，而不是测量的替代品。

红细胞压积是另一条值得关注的途径

睾酮还可增加红细胞容量。在一项回顾性队列研究中，Ory 及其同事发现，在接受睾酮治疗期间发生继发性红细胞增多症——定义为红细胞压积高于 52%——的男性，在治疗第一年内发生 MACE 和 VTE 的风险更高。

该研究无法确定升高的红细胞压积导致了这些事件。与 TRAVERSE 不同，它并非随机试验；发生红细胞增多症的患者可能在影响风险的方面与未发生者不同。尽管如此，它识别出了一项临床可测量的风险标志物，并具有在生物学上不同的理论依据：较高的红细胞压积可增加血液黏度。红细胞压积升高与中性粒细胞或单核细胞升高可能同时存在，但这些研究并未量化它们的合并效应。

这一区别还有助于解释，为什么关于“TRT 与血栓”的笼统说法往往站不住脚。风险可能集中于出现特定治疗相关变化的人群，而非均匀地出现在每一位使用者身上。

为何更广泛的证据无法给出简单的是或否答案

正如 Ory 论文所指出，随机试验的荟萃分析尚未显示睾酮治疗与 VTE 之间存在一致的普遍关联。这一人群层面的无关联结果与 TRAVERSE 令人安心的主要 MACE 结局相符。它也可以与亚组风险并存：试验可能缺乏足够的血栓事件，参与者随访期有限，或将基线易感性截然不同的患者平均在一起。

血小板发现增添了另一项不确定性。在 TRAVERSE 血细胞分析中，睾酮降低了血小板，这一变化理论上可能减少初级止血。现有证据并未在定量上协调这一效应与中性粒细胞和单核细胞的发现。睾酮组较高的肺栓塞发生率表明，不应假设血小板减少就能解决总体凝血风险的问题。

关于内源性激素的证据指向不同方向。Wang 等人开展的2023 年孟德尔随机化研究回顾了对 3,051 至 4,673 名男性随访 17 至 21 年的前瞻性队列研究，这些研究发现内源性睾酮与 VTE 之间没有一致关联。这并不能确立每一种睾酮处方的安全性。它支持一个更有限的推论：外源性治疗中观察到的风险可能取决于剂量、给药方式、治疗相关血液变化以及患者的基础健康状况，而非仅取决于睾酮浓度。

研究了谁——又没有研究谁

TRAVERSE 纳入的是年龄较大、具有既存或升高心血管风险的性腺功能减退顺性别男性；平均 BMI 约为 35 kg/m²。这是一个重要人群，但并不代表每一位使用睾酮的人。肥胖本身可通过慢性低度炎症升高中性粒细胞和单核细胞计数，这可能影响白细胞发现对较瘦或代谢更健康男性的适用程度。

该试验还排除了既往有 VTE 和血栓倾向的男性，包括 Factor V Leiden 携带者。这些排除标准保护了试验参与者，但对于最可能询问睾酮是否会加剧既有凝血倾向的人群，留下了重大证据缺口。

Bonnet 等人开展的2025 年真实世界队列研究考察了性腺功能减退顺性别男性和跨性别男性接受睾酮治疗的结局，包括心房颤动、VTE、心血管事件和死亡率。其纳入跨性别男性，使证据基础超越了 TRAVERSE。但这并不意味着无需调整即可将 TRAVERSE 的估计值转用于跨性别男性：跨性别男性通常在更年轻时开始治疗，具有不同的基线心血管特征，并且可能接受不同的给药模式。

获益仍应纳入决策

只有结合某人为何考虑治疗，安全性监测才有意义。在一项针对 83 名年龄 65 岁或以上、患有肥胖、虚弱和低睾酮男性的随机对照试验中，与单独强化生活方式治疗相比，在强化生活方式治疗中加用睾酮，在六个月内对身体功能结局的改善更大。该结果支持在特定人群中可能存在功能性获益；它并未确立心血管获益。

临床指南仍区分由可识别疾病引起的经典性腺功能减退与年龄相关的睾酮下降；对于后者，获益—风险决策仍较不明确。Grossmann 等人发表的2023 年临床综述建议进行个体化评估，而不是将较低的实验室数值视为自动开具处方的依据。

谨慎的 TRT 讨论应包括什么

对于考虑 TRT 的患者，对这些发现作出的合理回应应是监测和结合具体情况，而不是恐慌。治疗前进行带分类计数的 CBC 可识别中性粒细胞或单核细胞计数升高。重复进行带分类计数的 CBC 可检测治疗相关变化，尽管已发表的白细胞分析未确定最佳间隔。红细胞压积也值得监测，因为在 Ory 队列中，高于 52% 的数值识别出了一个风险更高的人群。

既往 VTE、已知血栓倾向、肥胖以及基线先天免疫细胞计数升高，均值得得到特别的临床关注。由于 TRAVERSE 排除了既往 VTE 或遗传性血栓倾向患者，因此无法为这些患者提供直接的风险估计。与 VTE 或肺栓塞相符的症状需要及时医学评估，而不是争论某项实验室数值是否“看起来有点不对劲”。

TRAVERSE 为使用睾酮凝胶的高风险性腺功能减退男性发生主要心血管事件提供了有意义的安心证据。其白细胞发现以及独立的红细胞增多症证据，支持在治疗期间进行个体化血栓风险评估和血细胞计数监测。

诚实的结论是有条件的。睾酮替代治疗在所研究人群中通过了其主要心血管安全性检验。它也导致了与 VTE 和 MACE 相关的血细胞变化，而肺栓塞在治疗组中发生得更频繁。这些发现并不能证明存在单一因果途径，但它们使“TRT 对所有人都安全”成为现有证据无法支持的说法。