硫微生物饮食评分与结直肠癌风险

一种与硫代谢肠道细菌相关的特定膳食模式，在美国大型前瞻性队列中与更高的结直肠癌风险相关。硫微生物膳食（SMD）评分并不能证明一个汉堡会改变你的微生物组并导致癌症。但它比泛泛地建议“吃得更健康”提供了更具体的警示：加工肉类较多、植物性食物较少的饮食，可能有利于产生硫化氢（H₂S）的微生物通路；这种化合物在高浓度下可损伤结肠组织。

棘手之处在于，生物学证据并未指向某一种反派般的“硫酸盐食物”。一项大型基因图谱研究发现，肠道微生物携带的产H₂S通路更常利用有机硫化合物，包括半胱氨酸、蛋氨酸和牛磺酸，而非经典的硫酸盐还原通路。这使硫的故事更广泛、更不规整，也更难简化为一条购物清单规则。

围绕肠道微生物构建的饮食评分

在Wang等人于2022年开展的一项前瞻性队列研究中，研究人员在健康专业人员随访研究、护士健康研究和护士健康研究II中开发了SMD评分，参与者总数约为215,000人。他们采用稀疏典型相关分析，将33个食物组与43种粪便中定植的硫代谢细菌物种联系起来。

所得评分与加工肉类和低热量饮料呈正向关联，与植物性食物组呈反向关联。经多变量调整后，评分较高的参与者结直肠癌前瞻性风险更高。早期在男性队列中开展的研究表明，这种关联集中于远端结直肠癌；人们认为该部位的肠腔H₂S暴露达到峰值。

这是一个耐人寻味的结果，但需要谨慎表述。本研究可获得的已发表材料未报告按五分位数划分的风险比、置信区间或按解剖亚部位划分的估计值。因此，我们知道所报告关联的方向，但不知道其确切大小或统计学精确度。这些队列还主要由白人健康专业人员构成，而且SMD评分可能与其他结直肠癌风险因素共同出现：较少的膳食纤维、较多的血红素铁、较多的N-亚硝基化合物，以及统计调整无法完全消除的生活方式差异。

低热量饮料带来了另一项复杂因素。它们对评分有贡献，但所提出的硫机制并不能清楚解释这一组成部分。该指数可能同时捕捉到更广泛的饮食模式以及与硫相关的微生物信号。

为什么硫生物学比硫酸盐更复杂

过去的简略说法很简单：硫酸盐还原菌产生H₂S，所以应避免硫酸盐。证据并不支持仅依据这一前提作出饮食决定。Wolf等人于2022年进行的宏基因组调查考察了514个来自人类微生物组计划的参考肠道基因组，以及来自奥地利、美国、中国和法国五个结直肠癌队列的16,936个宏基因组组装基因组。这些队列包括265名健康对照者、112名腺瘤患者和290名癌患者。

在他们鉴定出的产硫化物基因中，有机通路占主导地位。胱硫醚β合酶占已鉴定序列的27.5%，D-半胱氨酸脱硫酶占17.9%，蛋氨酸γ裂解酶占14.7%，胱硫醚β裂解酶占11.8%。合计而言，与半胱氨酸和蛋氨酸相关的通路约占已鉴定产硫化物基因序列的74.7%。经典的异化型亚硫酸盐还原酶基因dsrAB占18.2%。

更引人注目的是，dsrAB仅出现在16,936个基因组中的121个，即不足1%，并存在于17.4%的受试者中。厌氧亚硫酸盐还原酶基因更为普遍。产硫化物能力似乎分布于六个细菌门中，包括变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。该研究还将代谢牛磺酸的微生物Bilophila wadsworthia鉴定为结直肠癌指示菌。

这并不意味着每一种含有半胱氨酸、蛋氨酸、牛磺酸或硫酸盐的食物都有害。基因携带情况显示的是代谢潜力，而不是酶活性，也不是活体结肠中产生的H₂S量。Wolf等人并未将基因丰度与测得的肠腔H₂S配对。一些细菌也难以简单地按善恶分类：研究人员在Roseburia物种中发现了dsrAB，而这些物种是已知的丁酸盐生产者。试图根除“硫细菌”会是一种极其粗糙的做法。

H₂S本身具有剂量依赖性。在微摩尔浓度下，它可能具有细胞保护作用；在毫摩尔级结肠浓度下，它可抑制细胞色素c氧化酶，并促成还原性应激和遗传毒性。一篇2024年关于产硫化物肠道微生物的综述将这项生物学机制置于炎症性肠病、结直肠癌和心血管疾病的背景下讨论，但机制上的合理性仍不是人体预防试验。

早发性结直肠癌增加了紧迫性，而非证据

多个国家的年轻成人结直肠癌发病率正在上升。Moon等人于2023年发表的综述报告，在五大洲19个国家中，50岁以下人群的结直肠癌发病率于2012年至2015年间每年增加4.3%，于2015年至2019年间每年增加2.2%。该综述引用了对2030年的预测：20至34岁人群中，结肠癌将增加90%，直肠癌将增加124.2%。

解剖部位具有提示性：42%的早发病例发生于直肠，31%发生于远端结肠，这些也是H₂S暴露假说和早期SMD研究所涉及的相同区域。但这些是生态学趋势数据和叙述性综述，而不是将年轻成人分配至促进硫代谢饮食的试验。肥胖、抗生素、生命早期微生物组扰动、筛查模式及其他变化都可能有所贡献。部位的一致性是一条线索，而非因果定论。

癌症以外的信号，以及相互竞争的解释

Deng等人于2025年开展的一项前瞻性研究将美国低收入成人中促进肠道硫代谢的饮食模式与更高的全因死亡率和改变的循环代谢物联系起来。这将该关联扩展至富裕健康专业人员队列之外，但它仍是一项观察性研究。所报告的材料并未确定哪类代谢物解释该关联，因此，关于全身性硫机制的主张将超出证据所能支持的范围。

炎症也可能改变富硫粪便谱的含义。Walker等人于2021年开展的炎症性肠病研究发现，粪便硫代谢物与疾病状态同步变化，但因果方向仍不确定。黏膜炎症可能促进产硫化物活性，而非只是由其导致。同样的问题也适用于横断面癌症宏基因组：与肿瘤相关的微生物变化可以是结果、原因，或两者兼有。

随机试验支持这样一个更广泛的观点：饮食和微量营养素可以改变与结直肠癌相关的微生物组特征，但它们并不能验证硫通路。在一项健康志愿者试验中，浆果补充改变了肠道微生物群，增加了粪便多酚代谢物，并在粪便水检测中降低了结肠癌细胞活力。这些检测是替代性结局，而非癌症发病率。

另外两项随机试验指向非硫通路。一项双盲镁试验增加了与维生素D合成和结直肠癌抑制相关的分类群，包括Carnobacterium maltaromaticum和Faecalibacterium prausnitzii。一项针对健康成人的维生素D3试验改变了微生物群稳定性和代谢物网络。这些研究并未反驳SMD发现。但它们说明了为什么该关联目前还不能被特异性归因于微生物硫代谢：镁和维生素D状态可能与高肉、低植物饮食相伴随，并通过其他通路影响微生物组。

现在该如何看待这一点

置信度最高的做法仍然很普通，尽管并不耀眼：减少加工肉类，并增加你所吃植物性食物的种类。这一建议既符合SMD队列关联，也符合更广泛的结直肠健康研究证据，而不要求你根据一张午餐小票诊断自己的硫化氢通路。

• 不要只狭隘地关注无机硫酸盐。肠道H₂S产生通常依赖涉及半胱氨酸、蛋氨酸和牛磺酸的有机硫通路。
• 不要将所有来源于植物的硫自动视为具有保护作用。一项2025年关于硫代葡萄糖醌的研究发现，绿色植物性食物中的一种化合物可在特定微生物协作下被转化为H₂S。背景和剂量很重要。
• 在适当情况下，与临床医生独立评估镁和维生素D。它们对微生物组的影响并不能确立癌症预防作用，但它们是合理的并行因素，而非硫故事的脚注。

SMD评分是一个有用的风险标志物和具有生物学合理性的假说——并非一个已被证实可打开或关闭结直肠癌的开关。直接降低结肠H₂S或产硫化物活性，并测量经验证癌症风险结局的人体试验仍然缺失。