长新冠12个月时的免疫变化：早期细胞数据

长新冠可在急性感染结束后持续很久，一项规模较小的加拿大研究详细揭示了血液中可能仍然存在的变化：先天样免疫细胞减少、处于活化状态且呈耗竭样的T细胞群体、炎症信号，以及一条可能导致细胞死亡的通路。这一发现具有科学意义。但它仍是早期证据，并非对长新冠的既定解释，也不是尝试使用免疫检查点药物的理由。

最有力的新主张来自Shahbaz 等人于2026年开展的一项单细胞研究，研究对象为符合ME/CFS标准、包括劳力后不适的长新冠女性患者。在确诊COVID-19至少12个月后，与已从COVID-19中恢复的女性相比，该组显示出一种不同的外周血免疫模式。该研究指出，Galectin-9-TIM-3检查点通路可能是导致某些T细胞丧失的一个因素。它并未证明该通路会在体内导致长新冠，也未确定一种能够逆转这一变化的治疗方法。

持续性免疫重塑的逐细胞图谱

该研究在加拿大埃德蒙顿纳入了10名长新冠/ME/CFS女性患者和10名已恢复的女性对照者。所有长新冠参与者均有PCR确诊感染记录、在DePaul症状问卷中显示显著症状，并有记录在案的劳力后不适；急性COVID-19期间入住重症监护室者被排除在外。研究人员对全部20名参与者进行了流式细胞术和血浆蛋白测量。外周血单个核细胞——即循环免疫细胞部分——的完整单细胞RNA测序使用了每组5名参与者的子集。

这一区别很重要。单细胞测序能够识别哪些细胞类型携带转录信号，而不是对整个血细胞样本中的RNA进行平均。但每组5人是一个非常小的探索性样本。在这样的样本规模下，个体差异可能看起来像组间差异，尤其是在长新冠这样高度异质性的疾病中。

在该样本中，长新冠/ME/CFS组的黏膜相关不变T（MAIT）细胞、γδ T细胞、自然杀伤细胞和调节性T细胞较少。MAIT细胞和γδ T细胞是非常规T细胞群体，能够对感染或细胞应激迹象迅速作出反应。自然杀伤细胞有助于清除受感染或异常细胞。调节性T细胞有助于抑制免疫反应。这些群体中任一群体的变化，都不能说明免疫力整体上是“弱”还是“过度活跃”；免疫系统不像电池电量表，更像一个拥挤的控制室。

与此同时，经典效应性和终末效应性T细胞亚群扩增，并共表达PD-1、TIM-3和LAG-3。这些受体常被讨论为与T细胞耗竭相关的标志物；在这种状态下，受到长期刺激的T细胞可能丧失功能。它们的共表达支持一种耗竭样表型，但仅凭血液标志物表达并不能确定这些细胞在个体组织中能够或不能发挥哪些功能。

研究人员还报告了参与炎症和组织修复的单核细胞发生转录重编程。血浆C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A升高，同时与微生物移位或肠屏障损伤相关的标志物也升高：可溶性CD14、肠型脂肪酸结合蛋白和脂多糖结合蛋白。结果描述了该队列在12个月时持续存在的炎症性免疫特征。它们并未显示这种特征是否在长新冠症状之前就已出现、是否导致这些症状，或是否是某一其他尚未解决过程的结果。

Galectin-9是一个合理线索，而非已证实的原因

该研究最具体的机制性观察涉及Galectin-9，这是一种可与TIM-3结合的蛋白质。长新冠/ME/CFS组的血浆Galectin-9升高。在一项离体实验中，研究人员将参与者的外周血单个核细胞暴露于每毫升0.5微克重组人Galectin-9中过夜。暴露后，MAIT和γδ T细胞亚群显示出更多Annexin V阳性凋亡。

这项实验连接了三项观察结果：循环中较高的Galectin-9、受影响免疫细胞上的TIM-3表达，以及Galectin-9在培养皿中诱导细胞死亡的能力。这为这些细胞群体为何可能减少提供了一个可信的假设。它仍然只是假设，因为体外过夜暴露无法确定是什么在活体患者中驱动细胞减少。升高的Galectin-9可能位于上游、下游，或是反馈环的一部分。

与肠道相关的标志物提供了另一种——或额外的——值得认真对待的解释。进入循环的微生物产物可激活单核细胞并促进全身性炎症。在这项研究中，可溶性CD14和肠型脂肪酸结合蛋白升高，与Galectin-9信号同时出现。若没有区分这些通路的分析，该研究无法判断是肠屏障破坏驱动了免疫激活和Galectin-9、持续抗原是否直接参与其中，还是两种过程同时发生。

TIM-3和Galectin-9已在肿瘤免疫学中受到关注，因为免疫检查点可调节T细胞功能。一篇关于肿瘤中TIM-3的2025年综述将其描述为在这一截然不同的背景下潜在的免疫治疗靶点。这种重叠并不意味着检查点阻断可成为长新冠治疗方法。检查点药物可产生严重的免疫毒性，而且尚无对照性长新冠试验显示，阻断TIM-3或Galectin-9能恢复MAIT细胞、γδ T细胞或症状。

一项配套研究增添背景，而非独立证实

同一研究团队开展的一项2025年配套研究，在一个有重叠参与者的埃德蒙顿女性长新冠/ME/CFS队列中，使用了批量RNA测序、流式细胞术、靶向蛋白质组学和激素谱分析。该研究报告了性别特异性的免疫与激素失调，以及RELN、FEZF2和BRINP2的更高表达；论文将这些基因与神经炎症和造血调控联系起来。

这项工作支持这样的观点：血液异常并不局限于一种检测方法。不过，参与者重叠且来自同一实验室，意味着这并非独立重复。批量RNA测序还会对循环细胞的信号进行平均，因此无法识别哪种细胞类型产生了某一给定的转录组差异。血液RNA测序也无法显示神经炎症信号是否反映了脑内病理、免疫系统与神经系统之间的信号传递，或免疫细胞发育的变化。

为何这些发现需要重复验证

在这组证据中，没有直接矛盾的研究显示12个月时免疫已恢复，或反驳了Galectin-9的具体发现。没有矛盾并不等于证实。核心研究来自同一实验室，仅纳入女性，并依赖一个小型队列。单细胞分析纳入了5名长新冠参与者和5名已恢复对照者。现有报告也未按病毒变异株、疫苗接种状态或既往感染对参与者进行分层——这些因素都可能影响免疫轨迹。

外周血还带来另一项限制。它无法直接测量肺部、肠道内衬、脑相关组织或其他疾病过程可能更为重要的区室中的免疫细胞。血液特征可能是组织疾病的结果，而非其原因。

有用的下一步很直接，尽管并不容易：来自多个中心、更大的包含不同性别的队列；纵向采样；与组织相关的研究；以及证明调节Galectin-9-TIM-3通路能够挽救细胞存活的实验。临床试验需要将免疫终点与患者结局配对，例如劳力后不适、疲劳、功能和安全性。如果人们的感受或功能没有改善，仅降低一种生物标志物并不够。

呼吸训练和康复回答的是不同问题

这一话题有时会与一项呼吸训练试验一同提及，但后者回答的是另一个临床问题。在一项2025年在泰国开展的随机试验中，60名患有长新冠的老年人被分配接受缓慢深呼吸或维持日常活动。干预包括每次30分钟、每周5次、持续8周的训练。该试验评估了心血管指标、心率变异性、呼吸肌力量、肺功能、身体表现、生化和氧化应激标志物以及自我报告的压力。研究报告称，运动组的心肺功能、身体表现和压力相关指标有所改善。

该试验未测量MAIT细胞、γδ T细胞、自然杀伤细胞、TIM-3或Galectin-9。因此，它无法显示免疫重建。它还未设盲且在一个中心的泰国老年人中开展，因此其结果不应自动推广到所有长新冠患者，或患有长新冠/ME/CFS并伴劳力后不适的人群。

康复对于其实际测量的结局仍有价值。一项2025年随机试验的系统综述和荟萃分析发现，肺康复改善了多项长新冠结局，包括运动能力、肺功能、健康相关生活质量、疲劳和呼吸困难。一项2024年荟萃分析同样综述了7项研究、共188名随机分配的参与者，并报告运动能力、呼吸困难、疲劳和外周肌肉力量有所改善。一项2025年对身体锻炼项目的系统综述发现，在数量有限的试验中，功能表现有所获益。这些综述均未证明康复能够逆转单细胞研究中描述的免疫细胞模式。

结论：这是一项引人注目的早期免疫生物学发现，而非治疗路线图。Galectin-9-TIM-3通路值得进行独立重复验证和谨慎测试。目前，呼吸训练和康复可能有助于改善特定的功能性和心肺结局，而尚无干预措施显示其能恢复在12个月时报告的特异性免疫变化。