GLP-1 对心脏的益处是真实的。但 RAS 机制并非如此。

GLP-1 受体激动剂似乎可降低 2 型糖尿病和冠状动脉疾病患者的心血管风险。然而，所提出的涉及肾素-血管紧张素系统的解释仍是一项计算假设，而非已在患者中得到证实的机制。

这一区分很重要。司美格鲁肽和度拉糖肽等药物无需具备完整绘制的分子机制图谱，也能带来临床获益。随机结局试验已支持在经过适当选择的高风险患者中使用它们。但声称 GLP-1 药物是通过某一特定肾素-血管紧张素通路保护心脏，则超出了现有证据。

临床获益与尚未完成的解释

Kan 等人于 2023 年开展的一项荟萃分析汇总了 13 项随机对照试验，涉及 35,563 名合并冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者。这些试验比较了每周一次的度拉糖肽、缓释艾塞那肽或司美格鲁肽与安慰剂。

该综述报告，非致死性卒中显著减少，p<0.001。其还发现 HbA1c、空腹血糖、体重、收缩压、总胆固醇和 LDL 胆固醇均有统计学显著改善；每项结果均为 p<0.001。

这些代谢变化具有临床相关性，因为每一项都与心血管风险相关。它们也使机制更难以分离。如果一种治疗同时改善血糖、体重、血压和血脂，汇总分析无法告诉我们其心血管获益中有多少来自每项变化，或是否存在独立的直接心脏效应解释了部分结果。

Kan 等人报告了心血管发现的 p 值，但未提供主要不良心血管事件、心血管死亡或非致死性心肌梗死的风险比或 95% 置信区间。p 值可以表明在零假设下观察到的差异不太可能出现；它并不显示该差异的大小。若无效应估计值和置信区间，读者无法直接将汇总结果的临床效应量与里程碑式心血管结局试验进行比较。

更广泛的试验记录支持类别效应，但存在注意事项

这一临床信号并不依赖于一篇综述。Rai 等人于 2025 年开展的一项网络荟萃分析纳入了包括 LEADER、SUSTAIN-6、REWIND 和 EXSCEL 在内的心血管结局试验，估计注射用 GLP-1 受体激动剂与安慰剂相比可使主要不良心血管事件减少约 12% 至 14%。

这是一种相对效应。对个体而言，绝对获益取决于基线风险：已确诊冠状动脉疾病者比风险较低者有更多潜在事件可预防。所提供的分析未给出绝对风险降低或需治疗人数，因此两者都不应被凭空编造。

Rai 及其同事还发现，该类别中不同药物的心血管疗效存在有意义的差异。这种异质性使单一、统一的机制变得复杂。度拉糖肽、缓释艾塞那肽和司美格鲁肽均激活 GLP-1 受体，但汇总证据无法证明它们通过相同的下游生物学机制产生同等的心血管获益。

SELECT 的结果加强了这样一种观点：降糖并非全部解释。在2023 年 SELECT 随机试验中，司美格鲁肽在 17,604 名患有肥胖但未患糖尿病的参与者中，相较安慰剂减少了主要不良心血管事件。由于该人群未患糖尿病，改善血糖控制无法解释全部心血管信号。不过，SELECT 并未确定肾素、血管紧张素、MMP2 或任何其他单一通路是其原因。

为何肾素-血管紧张素机制仍只是假设

Kan 等人在其临床荟萃分析中加入了网络药理学分析。该分析将基质金属蛋白酶-2，即 MMP2，确定为一个推定的枢纽靶点，将 GLP-1 受体激动剂与肾素-血管紧张素系统调节联系起来。

这有助于产生研究问题。它并不能证明 GLP-1 治疗会以预防心肌梗死或卒中的方式改变该通路。网络药理学从药物靶点和蛋白质相互作用数据库中建立联系。这些数据库可以提示合理的关系，但无法确立因果关系、衡量该通路对某一结局的贡献，或区分有意义的靶点与注释充分的旁观者。

关键缺失的证据是在相关情境中的直接验证。现有记录不包括任何动物实验、细胞研究或针对合并冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者的临床研究，显示 GLP-1 治疗会改变血浆肾素活性、血管紧张素 II、ACE 表达、醛固酮或 MMP2-RAS 通路，并进一步将这一变化与心血管结局联系起来。

Vukajlovic 等人于 2022 年开展的一项前瞻性试验确实测量了接受 GLP-1 受体激动剂治疗三周后的血管活性激素。研究者观察到可测量的激素变化，并提出血管活性激素调节可能是降低血压的一条途径。但参与者血容量正常且未患糖尿病，研究持续时间为三周。该设计可以识别短期生物学信号；它无法验证合并糖尿病和冠状动脉疾病患者多年期心血管结局的机制。

代谢改善解释了部分获益，但未必解释全部

Peng 等人于 2025 年进行的一项事后中介分析考察了 LEADER 和 SUSTAIN-6。该分析发现，在统计上可归因于代谢变化的三点 MACE 获益比例会随随访时间和患者亚组而变化。

这一结果反对任何一个方向上的简单叙事。减重、降低血压和改善血糖控制很可能解释了一部分心血管获益，而且其贡献可能因患者而异，并随时间变化。剩余信号与直接效应相符，但中介分析无法指明负责的通路。它并未验证 MMP2-RAS 的假说。

Rai 等人将抗炎、抗动脉粥样硬化和直接血管效应描述为具有新兴实验支持的候选机制。这些仍是活跃的研究领域，而非已确定的解释。最准确的说法是，GLP-1 的心血管保护作用可能有多个贡献因素，其相对重要性因药物、患者和治疗时间而异。

获益应纳入安全性讨论

心血管疗效并不能抹去不良反应。Sillassen 等人于 2025 年开展的一项系统综述指出，对于心血管风险升高的患者，胃肠道不良事件是司美格鲁肽最主要的安全性担忧。恶心、呕吐及其他胃肠道影响可能决定患者能否继续治疗。

二甲双胍值得在实践中关注，因为它在 2 型糖尿病中很常用。Klein 等人于 2024 年进行的一项事后分析评估了四项试验中，伴用或未伴用二甲双胍的参与者在 GLP-1 受体激动剂启用和剂量递增期间的胃肠道不良事件。摘要报告称，使用二甲双胍并未增加出现胃肠道不良事件的参与者比例。这并不意味着启用治疗时没有症状；而是说现有分析不支持二甲双胍会自动增加这些事件发生率这一简单说法。

糖尿病照护中也应关注眼部安全性。Natividade 等人于 2025 年开展的一项系统综述和荟萃分析评估了司美格鲁肽的眼部不良事件，包括糖尿病视网膜病变和可能的非动脉炎性前部缺血性视神经病变。该综述描述了一项尚未解决的信号，其绝对风险似乎较低。已有糖尿病视网膜病变的患者应与负责其糖尿病和眼部照护的临床医生讨论监测，而不应将心血管获益视为唯一相关结局。

有用的结论

对于患有 2 型糖尿病且心血管风险较高的人群，每周注射一次的 GLP-1 受体激动剂具有可信的随机试验证据，可减少主要心血管事件。这项纳入 13 项试验的综述支持这一获益方向，而更广泛的心血管结局证据表明，该类别相较安慰剂的相对 MACE 降低幅度约为 12% 至 14%。

肾素-血管紧张素解释尚未达到同样的标准。MMP2 和 RAS 调节是合理的实验靶点，但在相关心脏病人群中，没有直接证据确定它们是这些药物减少事件的主要原因。证据支持治疗效应。分子层面的标题仍需要一份实验室收据。