运动与 NASH：活检证实的获益，小型试验

运动可以改变肝活检中的 NASH。这才是关键。

大多数关于脂肪肝的生活方式报道，最终都陷在一些更“软”的终点里：酶指标更好、影像上的脂肪更少、图表看起来更漂亮。更有意思的结果则更难伪装。在Mucinski 等人于 2024 年开展的一项随机试验中，经活检确诊为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的成年人完成了一项为期 10 个月的监督式项目，将高强度间歇训练与适度热量缺口结合起来。该干预改变的是配对活检中的肝脏组织学，而不只是血液检查结果。

这并不意味着运动是肝脏的神奇药物。但这确实让那种常见的轻视观点更难站得住脚了，也就是认为运动只能在边缘上起点作用。

这项最佳试验究竟显示了什么

Mucinski 试验纳入了 24 名经活检确诊为 MASH 的成年人，其定义为 NAFLD 活动评分至少达到 8 分中的 4 分，并且符合 5 项代谢综合征标准中的至少 3 项。16 名参与者进入治疗组，8 名作为对照。运动处方很具体：每周进行 3 次 HIIT，每次采用 4 组 4 分钟间歇，强度为最大心率的 90% 到 95%，组间穿插约 3 分钟主动恢复，强度约为最大心率的 50%，同时配合每日约 500 kcal 的能量限制。依从性达到 91% 正负 3%，治疗组体重下降 6.2% 正负 1.6%，而对照组为 1.2% 正负 1.9%。

最引人注目的结果是，10 个月后配对肝活检显示组织学改善。这一点很重要，因为活检仍然是诊断和分级脂肪性肝炎的参考标准。影像学可以估计肝脂肪。活检显示的是组织结构。

这项研究还做了一件运动论文很少做的事：它使用带同位素示踪的两步高胰岛素正常血糖钳夹试验，直接检验机制。与脂肪性肝炎缓解相关的主要代谢因素，并不是肝脏胰岛素抵抗的改善，而是外周胰岛素敏感性的提高，具体来说，就是相对于循环胰岛素而言，骨骼肌葡萄糖处置能力更好。这比“运动会消耗热量”这种说法有意思得多，后者的真实程度，大概就和“火是热的”一样。

为什么肌肉胰岛素敏感性可能有助于肝脏

这一逻辑是合理的，也得到更广泛机制研究的支持。当骨骼肌处理葡萄糖的能力较差时，餐后就会有更多底物留给肝脏利用。这可能促进肝脏新生脂肪生成，并加重脂质过载。与此同时，脂肪组织功能障碍会增加游离脂肪酸向肝脏的输送。Fuchs 等人于 2022 年开展的一项机制研究支持这一背景模型，将脂肪组织炎症和受损的胰岛素信号传导与 NAFLD 生物学联系起来。

运动会改变这种“交通模式”。如果肌肉变得对胰岛素更敏感，更多葡萄糖就会以糖原形式储存于肌肉，或在肌肉中被氧化，而不是被分流至肝脏。这样就能降低推动肝脂肪堆积和脂毒性的底物压力。Mucinski 试验并没有证明这条链条中的每一个环节，但它确实识别出，外周胰岛素敏感化是与组织学改善关系最密切的代谢驱动因素。

仅运动的证据确实存在，但大多使用较软的终点

支持运动的理由并不建立在一项小型活检试验之上。Houttu 等人于 2022 年发表的一项系统综述与荟萃分析汇总了 24 项研究，其中包括 18 项随机对照试验，发现每周超过 750 METs 的有氧运动较对照组产生具有临床意义肝脂肪降低的可能性约高 3.5 倍。高强度间歇训练和中等强度持续训练均显示出获益。

这强化了一个实践层面的信息：即使方案与 Mucinski 项目并不完全一致，运动仍然会对肝脏产生影响。它还给出了一个大致的剂量阈值。每周超过 750 METs，放到现实生活中，大致相当于数次中等强度训练，或次数更少但强度更大的训练。

不过，终点问题并没有消失。那项荟萃分析中的许多研究使用的是 MRI-PDFF、超声脂肪变评分，或 FibroScan 肝硬度测量，而不是配对活检。这些工具都很有用，但它们并不都在回答同一个问题。以 FibroScan 硬度为例，它可以随着炎症或淤血改善而改善；这与组织学上确认的纤维化回退并不是一回事。因此，关于肝脂肪降低的汇总证据是扎实的，而关于纤维化分期逆转的汇总证据则要弱得多。

Babu 等人于 2021 年发表的一项荟萃分析又补充了另一点有帮助的信息：仅运动干预，即使没有刻意减重或改变饮食，仍然改善了肝酶、肝硬度指标和代谢生物标志物。这支持了这样一种观点：运动对肝脏的益处，并不只是来自吃得更少带来的效果。但这并不能消除那项活检试验中的混杂因素，因为其中将运动和热量限制打包在了一起。

FGF21 很有意思。但尚无定论。

第二条机制叙事是 FGF21，这是一种与代谢应激相关的激素。在Stine 等人于 2023 年进行的一项事后分析中，20 名经活检证实患有 NASH 的成年人完成了一项为期 20 周的中等强度有氧训练项目，强度为 VO2peak 的 45% 到 55%，每周 5 次、每次 30 分钟，不伴随体重下降。12 人进行运动，8 人作为对照。

运动组血清 FGF21 下降了 22%，即 243.4 ng/mL，而对照组上升了 34%；组间差异达到统计学显著性，p=0.037。FGF21 的下降还与心肺适能增益更高、肝脏体积更低以及 PAI-1 更低相关。在多变量回归中，VO2peak 每增加 1 mL/kg/min，可预测 FGF21 下降 44.5 ng/mL，p=0.031。

这是一个连贯的信号。它符合这样一种观点：NASH 中长期升高的 FGF21 可能反映了对代谢应激的代偿，而随着体适能改善，运动可能使这一信号恢复正常。但这一结果也附带若干警示标签。这项分析是事后进行的，并非预先设定。样本量极小。参与者在随访时没有接受配对肝活检，因此该研究无法显示 FGF21 下降是否在同一批人中追踪到了组织学改善。现阶段，FGF21 是一个有趣的生物标志物，也是一条合理的通路，但还不是已被证实的因果证据。

就当前证据所支持的最强机制性主张而言，运动驱动的肌肉胰岛素敏感化与活检所见的 MASH 改善有关。FGF21 正常化很有前景，但它仍在为这份工作“试镜”。

你应当有多大把握？

足以认真对待运动。但还不足以把它吹得过头。

那项主要的活检确证试验规模很小：总共 24 名参与者，其中对照组只有 8 人。尽管活动评分相似，对照组基线肝内甘油三酯含量也显著高于治疗组，为 24% 正负 4%，而治疗组为 15% 正负 2%。这种基线不平衡使解释变得复杂。该干预还将 HIIT 与热量限制结合在一起，因此无法分离出单独运动本身独立的组织学效应。

可推广性是另一个问题。Mucinski 队列以非西班牙裔白人和女性为主。纤维化更晚期的患者可能反应不同，部分原因是这一人群的心肺适能本来就较低。Dahmus 等人于 2023 年显示，在各类肝病组中，NASH 合并晚期肝病患者的 VO2peak 最低，这使得体适能提升既更有意义，也更难实现。

目前也没有以活检终点为基础、将运动与现代药物治疗进行正面对比的试验。这一点很重要，因为药理学文献规模更大，统计效能也更强。一项 2025 年关于 GLP-1 受体激动剂和双重激动剂的荟萃分析以及一项 2024 年 2b 期 denifanstat 试验为成熟的基于活检的证据体系提供了一个基准：多中心、安慰剂对照，而且规模大得多。对某些患者而言，运动可能最终被证明具有可比性。它也可能达不到。现有数据无法回答这个问题。

这在实践中意味着什么

最站得住脚的结论，比那些炒作更收敛，也比犬儒主义更有力。结构化有氧运动，尤其是中高强度运动，在许多研究中都能改善肝脂肪和代谢指标。在一项规模虽小但方法异常严谨的随机试验中，为期 10 个月的 HIIT 加适度热量限制项目改善了配对活检中的 MASH 组织学，而与这种变化关系最密切的代谢驱动因素是外周而非肝脏的胰岛素敏感化。

如果你想要一个与现有证据相对匹配的方案，Barrón-Cabrera 等人于 2023 年发表的一篇综述支持中高强度有氧训练是对肝脂肪和代谢结局最持续有用的方法。现有文献指向每周 3 到 5 次训练，生物标志物变化至少需要 20 周，如果期待组织层面的变化，则更接近 6 到 12 个月。这并不光鲜。也正是数据所支持的。

因此，结论很简单。运动并不是那些无法接受药物治疗者的安慰奖。它在 MASH 中具有真实的疾病修饰潜力。但最佳的活检级证据规模仍然很小，最清晰的机制属于肌肉胰岛素敏感性，而不是什么肝脏特异性的奇迹；至于 FGF21 的故事，在它从“有趣”升级为“已确立”之前，还需要一项更大规模的试验。