CHIP 与衰老：血液干细胞克隆如何占据优势

意义未明的克隆性造血，或称 CHIP，似乎是骨髓内一场缓慢的角逐。一些造血干细胞获得了突变，使其后代能够随时间推移逐渐占据优势。其结果是，在白血病发生很久之前——或者即使从未发生白血病——血液中就可能出现可检测到的克隆。

理解 CHIP 最有用的方式，是将其视为造血细胞间与年龄相关的选择。人类研究显示，克隆常会出现，并且往往会在数十年间生长。单细胞研究提示，常见的突变细胞比邻近细胞更能耐受炎症应激。小鼠实验显示，这些改变的免疫细胞如何可通过炎症信号损伤组织。这是一个有趣的生物学故事。它尚不足以成为服用二甲双胍、雷帕霉素或任何其他药物来抑制 CHIP 的理由。

CHIP 随着年龄增长而更常见

一项 2024 年纵向 ARIC 研究提供了关于其出现的异常直接的证据。研究人员对 4,187 名参与者在两个时间点采集的血液样本进行了测序，两次采样相隔的中位时间为 21 年。CHIP 患病率从首次评估时的 10.9% 上升至随访时的 25.0%。

在基线时未检测到 CHIP 的 3,730 人中，735 人在随访期间出现了 CHIP。在两个时间点均可检测到的 352 个克隆中，66% 增长，9% 缩小，24% 保持稳定。衰老改变了概率，但并不会让每个克隆都变成图表中持续上升的一条线。

一些克隆在没有既往记录到较小前体的情况下，也以相当大的规模出现：37% 的新发 CHIP 病例的变异等位基因频率至少为 10%。变异等位基因频率是携带某一突变的已测序血液 DNA 所占比例；它是克隆大小的不完美替代指标，但较高数值通常表明一个克隆占据了更多的血细胞。

年龄是 ARIC 中最明确的预测因素。有 CHIP 的参与者以及后来出现 CHIP 的参与者，均比各自的比较组年龄更大。在所报告的基线比较中，体重指数、血压、糖尿病、冠心病、卒中、心力衰竭、LDL 胆固醇和 HDL 胆固醇显示出较弱或无效的预测信号。吸烟在基线时呈现方向性关联。这并不意味着生活方式与健康无关；而是指在这项分析中，传统心血管危险因素并未解释多少新发 CHIP。

另一项 2024 年 PNAS 分析补充了一个重要细化：克隆大小同时反映年龄和突变数量。因此，CHIP 似乎并不遵循单一的生物学时钟。突变、周围的骨髓环境和时间都很重要。

为什么一些突变干细胞获得优势

这里最有力的机制证据来自一项 2024 年 Cell 研究，该研究结合了人类骨髓分析和小鼠实验。在 195 名没有血液系统恶性肿瘤的老年人中，以 0.02 的变异等位基因频率阈值计算，29.2% 存在克隆性造血。DNMT3A 和 TET2 突变占病例的 69%。

随后，研究人员使用 TARGET-seq+ 对来自 13 名供体的 13,247 个单细胞进行了分析；95.0% 的分选细胞通过了质量控制。与没有克隆性造血者的细胞相比，CHIP 骨髓中的突变型和野生型干细胞及祖细胞均表现出与炎症和静息相关的基因程序。然而，与其野生型邻近细胞相比，突变细胞表现出相对较少的 TNF-alpha/NF-kappaB、IL-1、干扰素-alpha 和衰老相关信号。

这一模式支持一种合理的选择模型：炎症可能给整个骨髓带来负担，同时使某些突变干细胞相对更有能力存活。它并不能证明炎症导致每个人类克隆扩增。基因型层面的样本量很小——5 例 DNMT3A 病例、3 例 TET2 病例和 1 例双突变病例——因此该研究无法精确描述每一种 CHIP 亚型。

同一项工作还发现了克隆能够重塑其周围环境的证据。在 1 例 TET2 病例中，免疫表型定义的干细胞和祖细胞扩增了 2.6 倍，尽管这些细胞中 97.6% 为 TET2 野生型。因此，突变克隆可能影响不携带其突变的细胞，而非表现得像一座孤立的细胞岛屿。

炎症可能将 CHIP 与组织损伤联系起来

在该 Cell 研究的人类观察性部分，研究者考察了 4,946 名年龄为 52 至 74 岁的 ARIC 成年人。CHIP 患病率为 3.9%，其中 61.8% 的携带者有 DNMT3A 突变。在校正年龄和性别后，DNMT3A CHIP 参与者的 IV 期牙周炎患病率比无 CHIP 参与者高 11.0 个百分点。

这一结果是一种关联，而非 CHIP 导致严重牙周病的证据。校正后仍可能存在混杂因素，而且所提供的结果并未确定减少一个克隆是否会改善牙龈健康。

配对的小鼠实验使因果机制更具合理性。具有 10% Dnmt3a R878H 骨髓的小鼠显示出突变细胞的竞争性扩增、更高的骨髓和全身炎症性细胞因子、牙龈 IL-23、IL-17 和 RANKL 增加、炎症性免疫细胞扩增以及牙周骨丢失。股骨小梁骨体积分数仅下降 8.9%，提示这是一种组织特异性炎症效应，而非全身性骨骼衰竭。

心血管研究结果符合这一以炎症为中心的模型，但证据因疾病和人群而异。一项针对已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者的 2023 年 UK Biobank 研究发现，在这一原本就处于高风险的人群中，CHIP 可预测不良结局。一项 2024 年 Circulation 研究将 TET2 缺失型 CHIP 与更高的心房颤动风险联系起来，并使用小鼠实验提示 NLRP3 炎症小体激活参与其中。

研究人员还报告称，在一项 2025 年 JAMA Cardiology 队列研究中，CHIP 与 UK Biobank 参与者新发心肌炎和心包炎风险升高相关；这些参与者在基线时没有既存心血管疾病或血液系统恶性肿瘤，中位随访时间为 13.6 年。这些观察性发现值得关注，但并不能证明 CHIP 导致每一种炎症性心脏疾病，或治疗一个克隆能够预防此类疾病。

例外情况很重要

CHIP 并不会产生统一的衰老表型。在女性健康倡议记忆研究中，一项 2025 年研究发现，以传统的 2% 变异等位基因频率阈值定义的 CHIP 与新发认知障碍无关联。较大的克隆，即变异等位基因频率至少为 8% 的克隆，与经裁定的可能痴呆发生率较低相关（风险比 0.62；95% 置信区间 0.41 至 0.94；p=0.025）。该发现对这一终点具有统计学显著性，但并不意味着 CHIP 在每个人群或每种突变类别中都能保护大脑。

反复失血也不会简单地转化为更多 CHIP。一项 2025 年 Blood 研究发现，在 217 名一生献血超过 100 次的老年男性与 212 名献血不足 10 次的偶尔献血者之间，整体克隆性造血患病率没有显著差异。普通的造血应激并不是可检测 CHIP 负担的普遍解释。

二甲双胍是小鼠结果，不是治疗方案

该 Cell 研究测试二甲双胍，是因为 DNMT3A 突变细胞表现出对线粒体氧化磷酸化的依赖发生改变。在竞争实验中，50 微摩尔二甲双胍抑制了 Dnmt3a R878H 突变优势；耐二甲双胍的 NDI1 构建体逆转了这一效应。在竞争性移植小鼠中，以饮水中 5 mg/mL 的浓度给予二甲双胍，可阻止突变嵌合率在七个月内持续上升。终点时，未经治疗小鼠中的突变细胞占细胞总数的 84.6%，而二甲双胍治疗小鼠中为 56.5%。

没有随机人体试验显示，二甲双胍、雷帕霉素或其他干预措施能够预防 CHIP、减缓人类克隆生长，或通过抑制一个克隆改善临床结局。

小鼠竞争实验测量的是一种生物学机制和替代终点。它们不能确定人体剂量、有利的风险获益平衡或临床获益。目前，CHIP 最好被视为一种风险信号和一个快速发展的研究领域——而不是自我实验的目标。