Сакубитрил/валсартан при СНсФВ: успех по биомаркерам, пробел по функции

Сакубитрил/валсартан снижает NT-proBNP, но пациенты не стали проходить большее расстояние

Сакубитрил/валсартан может снижать NT-proBNP при сердечной недостаточности с сохранённой или слегка сниженной фракцией выброса. Это реальный эффект препарата, а NT-proBNP — клинически полезный маркер напряжения стенки сердца. Однако наиболее убедительные прямые рандомизированные данные в данном случае не выявили параллельного улучшения дистанции ходьбы, симптомов или качества жизни за 24 недели. В этом исследовании улучшение лабораторного показателя не привело к улучшению повседневного состояния.

Это различие особенно важно при HFpEF — синдроме с несколькими перекрывающимися факторами: ожирением, гипертензией, диабетом, нарушением функции предсердий, заболеванием почек, воспалением и сниженной переносимостью физической нагрузки. Снижение биомаркера может быть значимым, но не отвечает на вопрос, который волнует большинство пациентов: станет ли самочувствие лучше или удастся ли избежать госпитализации?

Снижение NT-proBNP свидетельствует о биологическом ответе. Само по себе оно не доказывает, что лечение улучшает функциональное состояние, качество жизни, риск госпитализации или выживаемость.

Что на самом деле показало исследование PARALLAX

Центральное исследование — PARALLAX, рандомизированное клиническое исследование с участием 2 572 пациентов с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка выше 40%. В нём сакубитрил/валсартан сравнивали с индивидуально подобранной медикаментозной терапией.

Через 12 недель сакубитрил/валсартан снижал NT-proBNP сильнее, чем препарат сравнения. Скорректированное отношение геометрических средних составило 0,84 при 95%-м доверительном интервале от 0,80 до 0,88. Поскольку этот интервал полностью находился ниже 1,0, различие в биомаркере было статистически значимым.

Результаты, ориентированные на пациента, были иными. Через 24 недели сакубитрил/валсартан не превосходил индивидуально подобранную медикаментозную терапию по дистанции 6-минутной ходьбы: скорректированная средняя разница составила -2,5 метра. Он также не улучшал клиническую суммарную оценку по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-CSS): средняя разница составила 0,52 балла, — и не улучшал класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в большей степени, чем терапия сравнения.

Эти нейтральные результаты не доказывают, что ни один отдельный пациент не может получить пользу. Однако они означают, что в этом исследовании за 24 недели наблюдения не было показано широкого преимущества в функциональном состоянии или качестве жизни. Результат существенно ограничивает утверждения о том, что снижение NT-proBNP автоматически улучшает функциональное состояние людей с HFpEF.

Безопасность следует обсуждать в том же контексте

В PARALLAX гипотензия возникла у 14,1% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 5,5% пациентов, получавших терапию сравнения. Альбуминурия отмечалась у 12,3% против 7,6%, а гиперкалиемия — у 11,6% против 10,9%. Эти различия имеют значение при HFpEF, поскольку пациенты часто старше, принимают несколько препаратов, снижающих артериальное давление, и могут иметь ограниченный почечный резерв.

Сакубитрил/валсартан также влияет на гемодинамику. Анализ PARAGON-HF явной резистентной гипертензии выявил значимое снижение артериального давления при применении сакубитрила/валсартана у пациентов с HFpEF по сравнению с терапией на основе валсартана. Это может делать препарат полезным для отдельных пациентов с гипертензией, но также помогает объяснить, почему во время лечения необходимо уделять внимание артериальному давлению и переносимости терапии.

Сравнение с другими классами препаратов при HFpEF

Сетевой метаанализ 2026 года даёт более широкое, но косвенное сравнение. В него вошли 39 исследований, 78 групп лечения и 48 235 пациентов с HFpEF. В отличие от прямого сравнительного исследования, сетевой метаанализ оценивает относительные эффекты между исследованиями, которые могут различаться по популяциям, препаратам сравнения, длительности наблюдения и фоновой терапии. Его ранжирование полезно, но не является окончательным доказательством превосходства.

В этом анализе агонисты рецепторов GLP-1 снижали комбинированный риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо: отношение рисков составило 0,73. Ингибиторы SGLT2 также снижали этот комбинированный риск: отношение рисков составило 0,79. Агонисты рецепторов GLP-1 заняли первое место по P-оценке для комбинированного исхода и обеспечили наибольший расчётный прирост дистанции 6-минутной ходьбы и KCCQ-CSS.

Это сигналы в отношении заболеваемости и состояния здоровья, а не продемонстрированный прорыв в выживаемости. Ни одна терапия в сетевом метаанализе не снижала статистически значимо отдельно сердечно-сосудистую смертность или смертность от всех причин. Практический вывод сдержан: в рамках этой конкретной сети агонисты рецепторов GLP-1 и ингибиторы SGLT2 выглядели сильнее других классов по комбинированному исходу, тогда как преимущество в отношении смертности как отдельного исхода остаётся недоказанным.

Связь с GLP-1 зависит от фенотипа

Обнадёживающие данные об инкретинах не следует обобщать на каждого человека с диагнозом HFpEF. Метаанализ рандомизированных исследований 2025 года изучал терапию на основе инкретинов именно у людей с ожирением и HFmrEF или HFpEF. Программа STEP-HFpEF также была разработана для фенотипа HFpEF, связанного с ожирением.

Такая направленность клинически обоснована. Снижение массы тела, инсулинорезистентность, апноэ сна, артериальное давление и ограничение переносимости физической нагрузки часто сочетаются при HFpEF, связанном с ожирением. Это также означает, что имеющиеся данные не позволяют установить, что польза той же величины относится к HFpEF у людей без ожирения или ко всем пациентам с сохранённой фракцией выброса. Исследование реальной клинической практики у пациентов без ожирения с диабетом 2 типа и HFpEF изучало эту отдельную популяцию, но наблюдательные сравнения не могут заменить рандомизированные данные об эффектах лечения.

Почему один биомаркер не может охарактеризовать HFpEF

Симптомы HFpEF обусловлены не только уровнем натрийуретических пептидов. В наблюдательном исследовании пожилых пациентов с ожирением и HFpEF жёсткость левого предсердия независимо предсказывала непереносимость физической нагрузки и более низкое качество жизни. Эта связь не устанавливает причинно-следственную зависимость, но показывает, почему лечение может изменить один маркер, не меняя способность ходить.

Воспаление может добавлять ещё один уровень сложности. Вспомогательное исследование TOPCAT показало, что более высокий уровень растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназного типа, или suPAR, был связан с худшими исходами при HFpEF. И вновь, связь не доказывает, что снижение suPAR улучшило бы исходы. Однако она показывает, что биологические механизмы шире, чем один натрийуретический пептид.

Функциональное состояние также может улучшаться путями, не связанными преимущественно с фармакотерапией. В рандомизированном исследовании, включавшем 59 участников с HFpEF, программа физических упражнений HEART Camp улучшила соблюдение режима тренировок, физическую функцию и исходы, о которых сообщали пациенты. Исследование не сравнивало физические упражнения с сакубитрилом/валсартаном, но подтверждает базовый тезис: физические ограничения при HFpEF необходимо измерять напрямую, а не делать о них вывод по анализу крови.

Что остаётся неясным в отношении сакубитрила/валсартана

Имеющиеся данные не позволяют вынести однозначный вердикт о том, что сакубитрил/валсартан — «лучший препарат при HFpEF». В PARALLAX наиболее убедительными были данные для биомаркерной конечной точки через 12 недель, но через 24 недели функционального превосходства показано не было. Это не был основной отчёт по исходам PARAGON-HF, поэтому исследование не может разрешить вопрос о влиянии на госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, сердечно-сосудистую смертность или смертность от всех причин в более узких диапазонах фракции выброса.

Различия между популяциями также усложняют широкие выводы. Анализ PARAGON-HF глобальных различий сообщил о существенной региональной вариабельности характеристик пациентов и сопутствующих заболеваний. Такие различия могут влиять на частоту событий, исходный риск, переносимость лечения и видимые эффекты терапии.

Данные реальной клинической практики могут дополнить контекст, но не обеспечить определённость. Когортное исследование 2024 года, сравнивавшее сакубитрил/валсартан с блокаторами рецепторов ангиотензина, изучало исходы госпитализации в обычной практике. Поскольку лечение не было рандомизировано, различия между группами могут сохраняться даже после статистической корректировки.

Практический вывод

Сакубитрил/валсартан имеет убедительные рандомизированные доказательства снижения NT-proBNP при сердечной недостаточности с фракцией выброса выше 40%. В PARALLAX он не продемонстрировал соответствующей пользы по дистанции 6-минутной ходьбы, KCCQ-CSS или классу NYHA за 24 недели и повышал частоту гипотензии.

По сравнительным данным о лечении HFpEF сетевой метаанализ 2026 года поставил агонисты рецепторов GLP-1 и ингибиторы SGLT2 выше по комбинированному исходу сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Данные по GLP-1 наиболее применимы к популяциям с HFmrEF/HFpEF, где преобладало ожирение, и ни один из классов в этом анализе не показал статистически значимого снижения отдельно сердечно-сосудистой смертности или смертности от всех причин.

Пациентам и клиницистам следует оценивать лечение по исходам, важным для конкретного человека: симптомам, переносимости физической нагрузки, артериальному давлению, функции почек, риску госпитализации, нежелательным эффектам и фенотипу, лежащему в основе HFpEF. NT-proBNP может помочь в этом обсуждении. Но он не может его завершить.