GLP-1 или SGLT2: какая кардиоренальная польза важнее?

Два полезных класса препаратов — без универсального победителя

При диабете 2 типа и пересекающихся рисках — болезни почек, сердечной недостаточности, ожирении, перенесённом инфаркте или инсульте — вопрос редко сводится к тому, какой класс препаратов «лучше». Важнее, какой исход нуждается в наибольшей защите. Современные данные убедительнее поддерживают применение ингибиторов SGLT2 для замедления прогрессирования хронической болезни почек и при сердечной недостаточности. Агонисты рецептора GLP-1 имеют более убедительные сравнительные данные в отношении атеросклеротических исходов, особенно основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и инсульта.

Для отдельных людей с несколькими сохраняющимися рисками клинически оправданным может быть применение обоих классов. Однако данные позволяют сделать более узкий вывод, чем «комбинация побеждает»: польза одного класса, по-видимому, сохраняется, когда другой уже применяется. Рандомизированные исследования исходов пока напрямую не показали, что начало приёма обоих препаратов превосходит тщательно подобранную оптимизированную монотерапию у каждого пациента.

Это различие существенно. «Не избыточны» — полезное свидетельство. «Доказанный синергизм» был бы совсем иным и гораздо более весомым утверждением.

Что в действительности показывают данные о комбинации

Наиболее убедительные данные получены в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проанализированных с учётом исходной терапии. В совместном метаанализе SMART-C 2024 года 12 исследований ингибиторов SGLT2 3 065 из 73 238 участников (4,2%) уже принимали агонист рецептора GLP-1 на исходном уровне. Ингибиторы SGLT2 снижали риск прогрессирования хронической болезни почек: отношение рисков составило 0,65 среди исходных пользователей агонистов рецептора GLP-1 и 0,67 среди тех, кто их не принимал. Анализ не выявил признаков гетерогенности для этого различия.

Тот же анализ обнаружил сходную закономерность и для других исходов. Для MACE отношение рисков составило 0,81 при сопутствующем применении агониста рецептора GLP-1 и 0,90 без него. Для госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти отношения рисков составили 0,76 и 0,78 соответственно. Серьёзные нежелательные явления при применении ингибиторов SGLT2 были менее частыми в обеих подгруппах. Это данные рандомизированных исследований, поэтому сравнение внутри каждого исследования хорошо защищено от систематической ошибки, связанной с выбором лечения. Однако это всё же данные подгрупп: они показывают, что обычный эффект ингибитора SGLT2 не исчезал у людей, уже применявших агонист рецептора GLP-1.

Обратный анализ привёл к тому же практическому выводу. Метаанализ исследований сердечно-сосудистых исходов агонистов рецептора GLP-1 2024 года включал 17 072 участника; 1 743 (10,2%) из них принимали ингибитор SGLT2 на исходном уровне в трёх исследованиях. Агонисты рецептора GLP-1 снижали риск MACE в целом на 21% (отношение рисков 0,79). Оценка составила 0,77 среди участников, уже принимавших ингибитор SGLT2, и 0,79 среди тех, кто его не принимал. Госпитализация по поводу сердечной недостаточности также была реже на фоне лечения агонистом рецептора GLP-1 среди пользователей ингибиторов SGLT2: отношение рисков составило 0,58.

Этот анализ также сообщил о благоприятных комбинированных почечных исходах и общем улучшении наклона расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) на 0,78 мЛ/мин/1,73 м² в год, без признаков того, что исходное применение ингибиторов SGLT2 меняло эти эффекты. Он не выявил гетерогенности по серьёзным нежелательным явлениям или тяжёлой гипогликемии в зависимости от исходного применения ингибиторов SGLT2, хотя в опубликованной аннотации не были приведены точные оценки по подгруппам для этих показателей безопасности.

Добавление второго класса может сохранить пользу в отношении исходов. Это не доказывает, что каждый человек должен принимать оба класса.

Карта исходов: почки и сердечная недостаточность против атеросклероза

Данные прямого сравнения объясняют, почему последовательность назначения должна определяться профилем риска пациента. В скандинавском когортном исследовании новых пользователей исследователи сравнили 87 525 пользователей ингибиторов SGLT2 с 63 921 пользователем агонистов рецептора GLP-1. В этом наблюдательном исследовании сопоставляли пациентов, начинавших один или другой класс; лечение не распределялось случайным образом.

Агонисты рецептора GLP-1 были связаны с немного более низким риском MACE по сравнению с ингибиторами SGLT2: отношение рисков для ингибиторов SGLT2 относительно агонистов рецептора GLP-1 составило 1,07; также риск инсульта был ниже, а соответствующее отношение рисков составило 1,14. Почечные исходы указывали в другую сторону. Серьёзные почечные события реже возникали при применении ингибиторов SGLT2, с отношением рисков 0,76; заместительная почечная терапия также была в пользу ингибиторов SGLT2, с отношением рисков 0,74.

Исследование не выявило ясных различий в сердечно-сосудистой смертности или смертности от всех причин. Результат в отношении сердечной недостаточности был нейтральным в анализе по намерению лечить, хотя анализ по фактически получаемому лечению показал более благоприятную тенденцию для ингибиторов SGLT2. Эти детали не позволяют свести решение к правилу в одну строку вроде «сначала GLP-1» или «сначала SGLT2». Класс может быть лучше по одной конечной точке, не превосходя другой класс по всем конечным точкам, которые объединяют в заголовках о кардиометаболическом здоровье.

Более широкие непрямые сравнения в целом подтверждают это разделение. Сетевой метаанализ 2023 года у людей с хронической болезнью почек и диабетом 2 типа выявил более выраженную защиту почек при применении ингибиторов SGLT2, чем агонистов рецептора GLP-1. Обзор доказательств American College of Physicians 2024 года аналогично заключил, что новые сахароснижающие препараты не имеют одинаковых профилей исходов и что лечение должно соответствовать наиболее значимой для конкретного человека кардиоренальной конечной точке.

Более новый сетевой метаанализ также поставил ингибиторы SGLT2 выше по конечным точкам сердечной недостаточности и почечным конечным точкам, тогда как агонисты рецептора GLP-1 выглядели сопоставимо хорошо в отношении MACE и атеросклеротических исходов. Сетевой метаанализ полезен, когда исследований прямого сравнения мало, но он всё же остаётся непрямым. В разные исследования включают разные популяции, по-разному определяют конечные точки, и они относятся к разным эпохам лечения. Поэтому ранжирование может отражать как структуру исследований, так и эффекты препаратов.

Почему биология согласуется с этим, но не решает вопрос

Эта закономерность имеет правдоподобное физиологическое объяснение. Обзоры связывают влияние ингибиторов SGLT2 на почки и сердечную недостаточность с натрийурезом, гемодинамической разгрузкой и снижением внутриклубочкового давления. Польза агонистов рецептора GLP-1 теснее связана со снижением массы тела, артериального давления и антиатеросклеротическими механизмами. Метаанализ 2025 года о роли артериального давления и массы тела как посредников выявил, что агонисты рецептора GLP-1 снижали риск MACE в целом, с объединённым отношением рисков 0,86, и изучил связь между сердечно-сосудистыми эффектами, артериальным давлением и изменением массы тела.

Механистическая согласованность делает комбинацию правдоподобной, поскольку классы действуют через частично разные пути. Но она не может доказать, что комбинированная схема обеспечивает аддитивную защиту от диализа, госпитализации, инсульта, инфаркта или смерти. Для этого всё ещё необходимы данные о клинических исходах.

Что усложняет решение

Агонисты рецептора GLP-1 заслуживают признания их пользы для почек. В сравнении с базальным инсулином в реальной клинической практике 2023 года начало применения агонистов рецептора GLP-1 было связано с более медленной потерей функции почек и меньшим прогрессированием альбуминурии у людей с диабетом 2 типа. Этот результат поддерживает наличие пользы для почек, но не меняет более общую картину, в которой ингибиторы SGLT2 имеют более убедительные доказательства для жёстких исходов прогрессирования болезни почек.

Результаты наблюдательных сравнений также могут меняться в зависимости от популяции и аналитических решений. федеративный анализ LEGEND-T2DM и сравнение эмпаглифлозина с лираглутидом на основе данных Medicare у пожилых людей добавляют контекст из реальной клинической практики, но возможность остаточного смешения сохраняется. Врачи могут выбирать один класс вместо другого из-за функции почек, старческой астении, массы тела, сердечной недостаточности, предшествующих сосудистых событий или доступности лекарств. Даже сложное сопоставление не может гарантировать, что эти различия исчезают.

Данные подгрупп о комбинации имеют и собственную проблему точности. Только 4,2% участников SMART-C принимали агонист рецептора GLP-1 на исходном уровне. В метаанализе агонистов рецептора GLP-1 ингибитор SGLT2 принимали лишь 10,2%, и в эту подгруппу внесли вклад только три исследования. Это содержательные данные, но они не равнозначны крупному исследованию, в котором пациентов с пересекающимися рисками случайным образом распределяют на комбинированную терапию или оптимизированное лечение одним классом.

Безопасность также остаётся индивидуальным вопросом. Анализы подгрупп не выявили общего увеличения серьёзных нежелательных явлений при исходном применении другого класса, но они не позволяют полностью количественно оценить все компромиссы. Для ингибиторов SGLT2 характерны такие опасения, как генитальные инфекции, уменьшение объёма жидкости и эугликемический кетоацидоз. Агонисты рецептора GLP-1 могут вызывать желудочно-кишечную непереносимость и поднимать вопросы о событиях со стороны желчного пузыря и других нежелательных эффектах в соответствующей клинической ситуации. Стоимость, доступность, функция почек, противопоказания и готовность продолжать лечение могут иметь не меньшее значение, чем умеренная разница в относительном риске.

Практический вывод

При риске прогрессирования хронической болезни почек, прогрессирования альбуминурии, необходимости заместительной почечной терапии или сердечной недостаточности ингибиторы SGLT2 имеют более убедительную совокупность доказательств. При атеросклеротическом риске — особенно если профиль определяется перенесённым инсультом или опасениями по поводу MACE — агонисты рецептора GLP-1 имеют более убедительные сравнительные данные.

Если один класс уже применяется, а у пациента сохраняется значимый риск, на который направлен другой, современные рандомизированные данные подгрупп позволяют обсудить с врачом добавление второго класса. Они предполагают, что польза может сохраняться, а не взаимно нивелироваться. Они не устанавливают, что рутинное комбинированное лечение — лучший следующий шаг для всех. Контроль артериального давления, снижение уровня липидов, отказ от курения, терапия для защиты почек при наличии показаний и соблюдение лечения по-прежнему определяют больше, чем соперничество классов препаратов.