Меняют ли ингибиторы АПФ и БРА микробиом кишечника?

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) снижают артериальное давление, воздействуя на ренин-ангиотензиновую систему. У грызунов они также могут изменять кишечный микробиом. Эта идея биологически правдоподобна, но не выдержала содержательной проверки на людях. Наиболее осторожный вывод на сегодня таков: эти препараты могут менять экологию кишечника в определённых моделях на животных, нередко при высоких дозах, однако убедительных доказательств того, что их стандартное клиническое применение надёжно перестраивает микробиом человека — в лучшую или худшую сторону, — нет.

Систематический обзор 2025 года Wang и соавторов выявил восемь исследований на грызунах и лишь одно исследование на людях, посвящённое ингибиторам АПФ или БРА и кишечному микробиому. Этот дисбаланс показателен. Результаты на животных могут сформировать полезную гипотезу, но не позволяют установить, что происходит у людей, принимающих назначенную дозу лозартана, ирбесартана или каптоприла.

Почему эта гипотеза биологически обоснована

В кишечнике действует собственная локальная ренин-ангиотензиновая система. Ангиотензин II может способствовать воспалению кишечника и повышению его проницаемости, а также делать среду менее благоприятной для облигатных анаэробных бактерий, сужая мезентериальные кровеносные сосуды и повышая напряжение кислорода в кишечнике. Согласно этой модели, блокада системы могла бы улучшать барьерную функцию и способствовать микроорганизмам, продуцирующим короткоцепочечные жирные кислоты.

Однако предполагаемый путь может работать и в другом направлении. Некоторые кишечные микроорганизмы, включая Bifidobacterium bifidum, обладают прямой АПФ-ингибирующей активностью. Следовательно, микробы могут влиять на ответ на препараты для снижения артериального давления, а не только реагировать на них. Wang и соавторы считают эти двусторонние отношения неразрешённым вопросом. Сам по себе сдвиг микробиома после лечения не доказывал бы, что препарат вызвал его через передачу сигналов кишечной РАС.

Для артериальной гипертензии у человека характерен воспроизводимый контекст микробиома. В систематическом обзоре и метаанализе исследований пребиотиков 2025 года сообщалось, что у людей с гипертензией обычно ниже представленность нескольких родов, связанных с короткоцепочечными жирными кислотами, включая Roseburia, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Coprococcus и Akkermansia. Пребиотические вмешательства частично восстанавливали эти таксоны в рандомизированных исследованиях на людях; это сопровождалось снижением артериального давления. Это подтверждает биологическую правдоподобность, но не показывает, что ингибиторы АПФ или БРА воспроизводят такие эффекты.

Что показали исследования на грызунах

В восьми исследованиях на животных из обзора Wang наиболее часто повторявшимся таксономическим результатом было увеличение представленности Lactobacillus: о нём сообщили три исследования, и во всех применялись БРА — кандесартан, валсартан и ирбесартан. В четырёх исследованиях БРА сообщалось о более низком соотношении Bacteroidetes к Firmicutes, тогда как ни в одном из трёх исследований каптоприла этого не было. В двух исследованиях отмечалась более высокая представленность Bifidobacterium, а в двух исследованиях каптоприла — более высокая представленность Parabacteroides. Об остальных таксонах сообщалось только в одном исследовании каждый.

Результаты по разнообразию указывают на возможное различие между классами препаратов, но не устанавливают его окончательно. Во всех четырёх исследованиях, где сообщалось об увеличении альфа- и бета-разнообразия, использовались БРА; во всех трёх исследованиях каптоприла изменений разнообразия не обнаружили. Тем не менее в рассмотренных исследованиях каптоприл улучшал некоторые кишечные показатели, включая белки плотных контактов и маркеры воспаления. Разнообразие — описательный показатель микробиома, а не клиническая конечная точка; эти результаты не доказывают, что большее разнообразие вызвало пользу для здоровья.

Короткоцепочечные жирные кислоты добавляют ещё один уровень неопределённости. В трёх из четырёх исследований на грызунах, где их измеряли, сообщалось об увеличении бутирата, пропионата, ацетата или их сочетания; один результат для каптоприла не был статистически значимым. Исследование валсартана Qi и соавторов показало обратное направление: более низкие уровни изобутирата и изовалерата. В обзоре приведены направления изменений, но отсутствуют концентрации до и после вмешательства, размеры эффекта и p-значения для этих исходов. Без величины эффекта или точности невозможно определить, имели ли различия биологическое значение.

Данные на людях не соответствуют картине у животных

Единственное исследование на людях, обобщённое в обзоре, изучало пользователей лозартана и не выявило значимых изменений альфа- или бета-разнообразия. Сообщённые изменения таксонов — более высокая представленность Odoribacter и Clostridium, более низкая представленность Staphylococcus, Enterobacter и Klebsiella — не совпадали с предсказаниями, основанными на исследованиях грызунов. В исследовании не сообщались доза или длительность лечения; кроме того, по-видимому, пользователи ингибиторов АПФ и БРА были объединены без стратификации. Эти пробелы не позволяют сделать однозначный вывод, специфичный для класса препаратов, но результат, безусловно, не подтверждает закономерность, выявленную у грызунов.

В исследованиях на животных есть и внутреннее противоречие. В эксперименте Qi и соавторов с валсартаном у грызунов наблюдались снижение микробного разнообразия, более низкие уровни изобутирата и изовалерата и отсутствие улучшения кишечной проницаемости. Это отличается от более широкого утверждения, что БРА последовательно повышают разнообразие и поддерживают образование короткоцепочечных жирных кислот. Расхождение могут объяснять доза, время воздействия, способ введения и модель животного, однако исследования не дают согласованной фармакологической картины.

Дозы и выбор моделей у грызунов ограничивают переносимость результатов

В большинстве исследований на животных использовали спонтанно гипертензивных крыс — инбредную модель тяжёлой генетической гипертензии с ранним началом. Семь из восьми исследований применяли эту модель; в одном использовали модель DOCA-соль. Ни одна из них не отражает обычное сочетание генетических факторов, питания, массы тела, старения и метаболических заболеваний, лежащих в основе гипертензии у человека.

Дозы также имеют значение. При аллометрическом пересчёте на основе коэффициента Km FDA доза каптоприла 50 мг/кг/сут у крыс соответствует примерно 590 мг/сут для человека массой 70 кг — около 1,3 раза от максимальной клинической дозы 450 мг/сут. Доза каптоприла 250 мг/кг/сут соответствует приблизительно 2 930 мг/сут, то есть примерно 6,5 раза от этого максимума. Лозартан в дозе 20 мг/кг/сут соответствует примерно 226 мг/сут — около 2,3 раза от его максимума в 100 мг/сут. Ирбесартан в дозе 27 мг/кг/сут соответствует примерно 316 мг/сут, что близко к его клиническому пределу в 300 мг/сут. Не все эти дозы карикатурно далеки от клинической практики, но некоторые её превышают, и ни одно исследование не устанавливает зависимость «доза—ответ».

Снижает ли большее количество бутирата артериальное давление?

Для этого предполагаемого заключительного звена также нет подтверждения у людей. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании перорального бутирата у людей с гипертензией 2024 года Verhaar и соавторы не выявили значимого снижения артериального давления. Это исследование не доказывает, что микробные короткоцепочечные жирные кислоты никогда не влияют на сердечно-сосудистую биологию. Оно показывает, что пероральный бутират при проверенном практически достижимом вмешательстве не дал клинического результата, который предсказывает механизм.

Для сравнения: несколько вмешательств, связанных с образом жизни, имеют прямые доказательства влияния на артериальное давление у людей и не требуют спекулятивной цепочки «препарат—микробиом». В обзорном обзоре доказательств о питании 2024 года была выявлена поддержка во множестве метаанализов диетических подходов к контролю артериального давления. В метаанализе зависимости «доза—ответ» 75 РКИ нитратов с участием 1 823 человек, опубликованном в 2025 году также сообщалось о более низком систолическом артериальном давлении на каждый дополнительный миллимоль пищевого нитрата. Эти результаты не заменяют назначенное лечение; они показывают, как выглядят данные о вмешательствах у людей, когда конечной точкой служит артериальное давление, а не косвенный микробный показатель.

Как использовать эту информацию

Не выбирай, не прекращай и не меняй ингибитор АПФ или БРА в надежде на эффект для микробиома. У этих препаратов есть установленные показания и риски, требующие руководства врача. Гипотеза о кишечнике остаётся доклинической: Wang и соавторы не нашли зарегистрированных проспективных исследований на людях, в которых микробиом рассматривался бы как первичная или вторичная конечная точка терапии ингибиторами АПФ или БРА.

Рацион с высоким содержанием клетчатки и пребиотиков — более обоснованный с точки зрения доказательств способ поддержать микроорганизмы, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты, чем предположение, что это сделает таблетка от давления. Но и здесь не следует превращать правдоподобное изменение микробиома в обещание сердечно-сосудистой пользы. Следующее полезное исследование должно случайным образом распределить людей на определённую дозу ингибитора АПФ или БРА, измерять изменения микробиома и метаболитов со временем и проверять, связаны ли какие-либо сдвиги с клинически значимыми исходами. До тех пор фармакомикробиомика ингибиторов АПФ и БРА остаётся интересным результатом исследований на грызунах, ожидающим подтверждения у людей.