Почему добавки NAD+ могут не устранять проблему при диабетическом поражении сердца

У добавок NAD+ есть привлекательный и простой рекламный посыл: восстановить клеточный кофермент — восстановить клеточную энергию. Диабетическая болезнь сердца может оказаться менее податливой. Исследование 2024 года называет ACMSD — фермент, который отводит триптофан от синтеза NAD+ de novo, — возможной причиной снижения уровня NAD+ в сердце и объясняет, почему добавление предшественника лишь частично устраняет повреждение у мышей.

Этот результат важен, поскольку сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса (HFpEF) часто связана с нарушением расслабления и наполнения сердца, а не со слабой насосной функцией. Однако это исследование механизма, а не испытание лечения. В него вошли мыши с диабетом и проверка результатов на ткани сердца человека, но ни одно рандомизированное исследование не оценивало терапию, нацеленную на ACMSD, или предшественник NAD+ при HFpEF.

Научные данные указывают на правдоподобное слабое звено в метаболизме NAD+. Они не доказывают, что добавка NAD+ лечит HFpEF.

ACMSD может перенаправлять исходный материал для синтеза NAD+

NAD+ поддерживает перенос электронов в митохондриях и работу ферментов, участвующих в клеточных ответах на стресс, включая сиртуины и PARP. Клетки могут перерабатывать компоненты NAD+ по пути реутилизации, но также способны синтезировать NAD+ из триптофана через кинурениновый путь. В этом пути хинолиновая кислота превращается QPRT в мононуклеотид никотиновой кислоты — предшественник NAD+.

Zeng и соавторы в 2024 году сообщили, что при диабетических состояниях экспрессия ACMSD в эндотелиальных клетках сердца повышалась. ACMSD конкурирует за субстрат, находящийся выше по метаболическому пути, и перенаправляет метаболический поток от образования хинолиновой кислоты. У мышей с диабетом авторы связали более высокий уровень ACMSD с более низким уровнем NAD+ в миокарде, меньшим числом капилляров и более выраженным фиброзом. Эти изменения соответствуют пути к диастолической дисфункции, но эксперименты на мышах не могут доказать, что та же цепочка вызывает HFpEF у людей.

Человеческая часть исследования придаёт результату больше веса, чем наблюдение только у мышей. Таргетная масс-спектрометрия выявила более высокую экспрессию ACMSD в миокардиальной ткани людей с диабетом, а более высокая ферментативная активность ACMSD была независимо связана с риском диастолической дисфункции. Это клинически значимая связь, а не доказательство того, что ACMSD вызывает дисфункцию в сердце человека. Кроме того, результаты исследования пока не были независимо воспроизведены ни в более крупных когортах тканей, ни для множества фенотипов, объединяемых под названием HFpEF.

Почему введение предшественника дало лишь частичное восстановление

Возможно, наиболее полезен тот эксперимент, который разочарует энтузиастов добавок. Исследователи лечили мышей с диабетом никотинамидом (NAM), предшественником NAD+ для пути реутилизации, который обходит синтез de novo. NAM частично восстановил плотность капилляров в миокарде и частично уменьшил фиброз, но ни один из этих показателей полностью не нормализовался.

Этот результат поддерживает предположение о важности пути: изменение метаболизма, связанного с NAD+, улучшило отдельные проявления фенотипа. Но он также ограничивает выводы. Частичное восстановление может отражать уже накопившееся структурное повреждение, недостаточное поступление NAD+ в ткань сердца, эффекты ACMSD, выходящие за рамки образования NAD+, или несколько процессов одновременно. Эксперимент не позволяет различить эти объяснения.

Тем не менее он ставит под сомнение утверждение, что увеличение количества предшественника надёжно устраняет дефицит NAD+ в сердце. В диабетической модели с повышенным уровнем ACMSD нагрузка предшественником пути реутилизации не восстановила фенотип целиком. Ингибитор ACMSD позволил бы проверить более прямую терапевтическую гипотезу; доклинические ингибиторы уже описаны, но ни один из них не дошёл до клинической оценки для этой проблемы.

Клиническое исследование NAD+ у людей отвечает на другой вопрос

Данные у людей немногочисленны и не соответствуют предполагаемому применению. Yu и соавторы провели одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 180 человек с ишемической кардиомиопатией и сниженной фракцией выброса, определённой как фракция выброса левого желудочка 45% или менее. Участники получали внутривенно NAD+ в дозе 10 мг в сутки в течение семи последовательных дней либо плацебо.

Доступные результаты показали статистически незначимую тенденцию к снижению NT-proBNP при применении NAD+. В исследовании не оценивали параметры диастолической функции, а доступный отчёт не позволяет подтвердить влияние на фракцию выброса. NT-proBNP — биомаркер, а не прямой показатель симптомов, госпитализации или выживаемости. Более того, ишемическая HFrEF и диабетическая HFpEF различаются по структуре сердца, физиологии и вероятным причинам истощения NAD+. Семидневный внутривенный протокол также не может подтвердить долгосрочную стратегию приёма пероральных предшественников.

Следовательно, это исследование не опровергает гипотезу об ACMSD. Оно просто её не проверяет.

HFpEF поддаётся модификации, но это не подтверждает данный механизм

Несколько вмешательств показывают, что биология спектра HFpEF может меняться. В рандомизированном исследовании с участием 46 людей среднего возраста с гипертрофией левого желудочка и повышенными кардиальными биомаркерами Hieda и соавторы распределили 30 участников на один год высокоинтенсивных тренировок, а 16 — в группу контрольного внимания. Программа тренировок обратила вспять аномальную жёсткость миокарда левого желудочка у этой популяции высокого риска со стадией B. У этих участников не было установленной HFpEF, и исследование не изучало биологию NAD+, но оно показывает, что жёсткость не обязательно необратима.

Доказательства в отношении лекарств также в значительной мере зависят от фенотипа. Метаанализ 2025 года шести рандомизированных исследований с участием 7 282 человек с ожирением и сердечной недостаточностью с умеренно сниженной или сохранённой фракцией выброса показал, что терапия на основе инкретинов снижала риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности (отношение рисков 0,74; 95%-й доверительный интервал от 0,63 до 0,88). Этот анализ подтверждает лечение заболевания, связанного с ожирением; он не показывает, что инкретины устраняют истощение NAD+ в миокарде или помогают при каждом фенотипе HFpEF.

Отдельный метаанализ 2025 года показал, что агонисты рецепторов GLP-1 и тирзепатид снижали риск сердечной недостаточности преимущественно у людей с ожирением, а не без него, страдающих сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями. Фенотип-специфическая закономерность предостерегает от рассмотрения HFpEF как одного заболевания с одним метаболическим дефектом.

Также активно изучаются механизмы, не связанные с NAD+. Исследование GLADIATOR-HFpEF было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым перекрёстным исследованием фазы 2, в котором сравнивали геранилгеранилацетон и плацебо; каждый период лечения длился три месяца и был разделён шестинедельным периодом вымывания. Его двумя первичными конечными точками были E/e′ — показатель, связанный с диастолической функцией, — и индекс реактивной гиперемии — показатель микрососудистой функции. Согласно отчёту об исследовании 2026 года, полученные результаты улучшили оба показателя. Это обнадёживает в отношении податливости миокарда и функции эндотелия, но не является доказательством эффективности ингибирования ACMSD или добавок NAD+.

NAD+ может истощаться по нескольким путям

Маловероятно, что ACMSD — единственный значимый дефект. Доклинические исследования также указывают на активацию PARP1 после окислительного повреждения ДНК, при котором расходуется NAD+; повышенную активность NNMT при нарушенной аутофагии, которая может ускорять выведение; и нарушение вышележащей сигнализации, регулирующей биосинтез NAD+. В другой доклинической модели никотинамид лишь частично устранял эффект утраты GPR91. NR также не сработал у животных с отсутствием HMGCS2 — фермента, необходимого для кетогенеза в сердце. Эти результаты делают биологически неправдоподобной универсальную стратегию применения предшественников, но требуют прямого подтверждения в миокарде людей с HFpEF.

Как поступить с этим сейчас

Для людей, рассматривающих добавки NAD+, практический вывод — сдержанность. Ни одно рандомизированное клиническое исследование не тестировало NAM, NR, NMN или прямое введение NAD+ при HFpEF, и ни одно исследование у людей в этой совокупности доказательств не показывает, что пероральные предшественники повышают концентрации NAD+ в миокарде. Эксперимент на мышах с диабетом выявил при применении NAM частичное, а не полное структурное восстановление.

Более убедительный исследовательский вопрос заключается в том, включает ли диабетическая HFpEF измеримую подгруппу с высоким уровнем ACMSD, восстанавливает ли ингибирование ACMSD синтез NAD+ de novo в ткани сердца человека и улучшает ли это изменение исходы для пациентов. Пока эти исследования не будут проведены, ACMSD остаётся заслуживающей доверия механистической гипотезой, а не поводом считать этикетку добавки кардиологическим назначением.