NAD+ и сердечная недостаточность: почему SIRT3 может не быть ответом

Добавки с NAD+ могут повышать циркулирующий NAD+ у людей. Неизвестно, улучшают ли они состояние сердца человека при сердечной недостаточности. Это различие существенно, поскольку маркетинг никотинамидрибозида (NR) и никотинамидмононуклеотида (NMN) нередко перескакивает от биомаркера в крови к обещаниям для сердца, не доказывая, что пероральная доза достигает сердечной мышцы в полезной концентрации.

Обоснование для сердца научно убедительно, особенно в исследованиях на животных. Старение и нагрузка на сердце могут снижать уровень NAD+ в миокарде, нарушать выработку энергии в митохондриях и ослаблять клетки, которые большую часть своей работы посвящают синтезу ATP. Но наиболее убедительные механистические данные на мышах содержат и неудобную поправку: NR защищал сердца мышей при перегрузке, даже когда у животных отсутствовал SIRT3 — митохондриальный фермент, который часто представляют главной причиной, по которой добавки с NAD+ должны помогать сердцу.

Это не делает NR бесполезным. Это означает, что стройная история с этикетки добавки, вероятно, неполна.

Низкий уровень NADPH при сердечной недостаточности — это показатель, а не результат лечения

Наиболее близкие данные у людей в этой области получены Qian и соавторами, которые измерили NADPH в плазме у 12 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и у 12 подобранных контрольных участников. У пациентов с сердечной недостаточностью циркулирующий NADPH был значительно ниже. Та же исследовательская программа сообщила об улучшении сократимости после введения экзогенного NADPH в изолированных сердцах жаб и в мышиных моделях сердечной недостаточности, вызванной изопреналином или перегрузкой давлением.

Эти результаты делают NADPH биологически интересным, но не показывают, что NADPH лечит сердечную недостаточность у людей. Человеческая часть работы представляла собой небольшое поперечное сравнение, поэтому низкий уровень NADPH в плазме мог быть следствием сердечной недостаточности, а не её причиной. Эксперименты по сократимости проводились на изолированной ткани и животных. Кроме того, NADPH не является пероральной добавкой, пригодной для клинического применения.

Исследователи обнаружили, что фармакологический ингибитор SIRT3, 3-TYP, частично уменьшал эффект у животных. Этот результат не позволяет установить, что именно SIRT3 обусловил пользу: лекарственные ингибиторы могут воздействовать на мишени помимо указанной на этикетке, а тест с генетическим нокаутом отвечает на другой, более строгий вопрос.

Почему NAD+ стал мишенью для воздействия на сердце

NAD+ необходим для энергетического метаболизма митохондрий и активности сиртуинов — семейства ферментов, включающего SIRT3. В доклинических моделях старения, перегрузки давлением, ишемического повреждения и диабетической кардиомиопатии уровень NAD+ в миокарде снижается при стрессе; его восстановление часто улучшает функцию сердца. Систематический обзор 2026 года, проведённый в соответствии с PRISMA обобщает это широкое доклиническое обоснование и одновременно показывает, насколько скудными остаются клинические данные о сердце.

Традиционное объяснение сосредоточено на SIRT3, главной митохондриальной деацетилазе. Снижение NAD+ может уменьшать активность SIRT3, оставляя митохондриальные белки чрезмерно ацетилированными, а дыхательный аппарат — менее эффективным. Старение также может нарушать внутриклеточную локализацию SIRT3, потенциально оставляя меньше фермента там, где он необходим, — в митохондриях. Эта модель правдоподобна, но правдоподобные механизмы не являются клиническими конечными точками.

Исследования на животных подтверждают более одного NAD+-зависимого пути. У мышей с диабетом NR повышал уровень NAD+ в сердце и улучшал слияние митохондрий через путь SIRT1–PGC1α–PPARα–Mfn2. SIRT1 действует преимущественно в цитозоле и ядре, а не в митохондриальном компартменте, где преобладает SIRT3. Исследование сообщило об улучшении функции митохондрий и снижении окислительного стресса в сердцах при диабете, однако это всё ещё был эксперимент на мышах, а не исследование сердечной недостаточности у людей. Поэтому Hu и соавторы (2022) подтверждают механизм, достойный проверки, но не рекомендацию по лечению.

Аналогично, NR улучшал окислительное фосфорилирование в митохондриях и показатели, связанные с ATP, в сердцах плодов морских свинок, подвергшихся материнской гипоксии. Thompson и соавторы (2024) изучали модель гестационной гипоксии, полезную для исследования биологии митохондрий, но резко отличающуюся от возрастной сердечной недостаточности у людей.

Неожиданный поворот с SIRT3: NR действовал без SIRT3

Исследование Walker и соавторов, опубликованное в Circulation в 2023 году, напрямую проверило преобладающий механизм. Исследователи подвергли мышей дикого типа и мышей с нокаутом Sirt3 хирургической перегрузке давлением, затем вводили NR внутрибрюшинно в дозе около 500 мг/кг/сут. NR обеспечивал эквивалентную защиту сердца у обоих генотипов. Исследователи подтвердили повышение NAD+ в изолированных перфузируемых сердцах с помощью ЯМР-спектроскопии углерода-13.

Если бы SIRT3 был необходим для кардиопротекторного эффекта NR в этой модели, удаление Sirt3 должно было устранить или существенно ослабить эту защиту. Этого не произошло. Вместо этого исследование указало на белки дегидрогеназ/редуктаз короткой цепи, особенно MRPP2/HSD17B10 — компонент митохондриальной RNase P. Более высокий уровень NAD+ был связан с восстановлением процессинга митохондриальной РНК и сборки дыхательных комплексов.

Исследователи также обнаружили соответствующие изменения экспрессии SDR в ткани левого желудочка человека при сердечной недостаточности, собранной во время трансплантации или имплантации устройства поддержки левого желудочка, по сравнению с сердцами доноров без сердечной недостаточности. Это ценное подтверждение на человеческой ткани, но оно представляет собой доказательство ex vivo. Оно не позволяет определить, изменяет ли приём перорального NR белки SDR, уровень NAD+ в миокарде, симптомы, фракцию выброса, госпитализацию или выживаемость у пациента.

Walker и соавторы не доказывают, что SIRT3 никогда не имеет значения для метаболизма сердца. Они показывают, что SIRT3 не был необходим для защиты NR в одном строгом эксперименте на мышах с перегрузкой давлением. Объяснение через SDR теперь требует независимого воспроизведения и значительно большего объёма работы, прежде чем его можно будет использовать для выбора дозы или популяции пациентов.

NAD+ в крови — не то же самое, что NAD+ в сердце

Фармакокинетические данные у людей реальны и полезны. Рандомизированное сравнение, проведённое Christen и соавторами (2026), показало, что NR, NMN и ниацин повышали циркулирующий NAD+ у людей, при этом формируя разные метаболомные и микробные профили. В исследовании измеряли показатели крови и плазмы, а не ткани миокарда.

Этот отсутствующий этап и составляет трансляционную проблему. Исследования на животных, в которых наиболее отчётливо улучшались сердечные исходы, использовали внутрибрюшинный NR в дозе около 500 мг/кг/сут. Типичные пероральные дозы для человека — от 250 до 1 000 мг/сут — соответствуют примерно 3–12 мг/кг, то есть отличаются примерно в 40–150 раз в пересчёте на килограмм. Инъекционное и пероральное введение также различаются по всасыванию, метаболизму первого прохождения и распределению в тканях. Более высокий уровень NAD+ в крови не доказывает терапевтическое поступление вещества в кардиомиоцит человека.

Исследования у людей всё же показывают некоторые внесердечные эффекты. В шестинедельном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 48 здоровых бегунов-любителей NMN в дозах 300, 600 или 1 200 мг/сут на фоне тренировок улучшал аэробную работоспособность по сравнению с плацебо. Liao и соавторы (2021) изучали физическую форму у здоровой спортивной популяции, а не сердечную недостаточность. Метаанализ 2025 года 12 исследований NMN с участием 513 взрослых показал, что NMN повышал уровень NAD+ в крови, тогда как большинство клинически значимых показателей глюкозы и липидов не отличались от контроля статистически значимо. Обзор также выявил опасения относительно риска систематических ошибок в нескольких включённых исследованиях.

Отдельный метаанализ NR и NMN для скелетных мышц выявил в лучшем случае умеренные эффекты на мышечную массу и функцию. Результаты для скелетных мышц не могут заменять сердечные исходы, хотя они позволяют разумно соотнести выводы с чрезмерными заявлениями.

Сердечно-сосудентный прецедент отрезвляет

Крупные исследования сердечно-сосудистых исходов с ниацином — ещё одним предшественником NAD+ — дают наиболее вескую причину не принимать простую теорию «повысим NAD+ — спасём сердце». В AIM-HIGH участвовали 3 414 участников высокого риска, а в HPS2-THRIVE — 25 673. В них были получены нулевые или неблагоприятные сердечно-сосудистые результаты, несмотря на способность ниацина повышать NAD+ через путь, отличный от NR или NMN. Эти исследования не закрывают вопрос против NR или NMN, но показывают, что правдоподобный путь NAD+ и благоприятный биомаркер не гарантируют меньшего числа сердечных событий.

Единственное описанное здесь рандомизированное исследование NR при сердечной недостаточности у людей, HF-AF ENERGY, включало конкретную группу пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и фибрилляцией предсердий и использовало конечную точку, связанную с аритмией. Оно не может установить профилактический эффект, улучшение систолической функции или пользу для всех популяций с сердечной недостаточностью.

Какой вывод может сделать внимательный покупатель

Пероральные NR и NMN надёжно повышают циркулирующий NAD+ у людей. Ни одно достаточно мощное исследование у людей не показало, что какая-либо из этих добавок улучшает функцию сердца или клинические исходы при сердечной недостаточности.

Для здоровых взрослых NR и NMN имеют умеренную доказательную базу у людей в отношении изменений циркулирующего NAD+ и ограниченные данные о метаболических исходах или исходах, связанных с физической нагрузкой. У них нет установленного показания для сердца. Для людей с диагностированной сердечной недостаточностью или значимым сердечно-сосудистым заболеванием доказательства не подтверждают применение NR или NMN в качестве терапии, а решения о добавках следует обсуждать с врачом, который ведёт это заболевание.

Исследования, которые могли бы изменить этот вывод, легко описать, но трудно провести: исследования пероральных доз с прямым измерением NAD+ в миокарде, независимое воспроизведение результатов нокаута Sirt3 и SDR, а также достаточно мощные исследования сердца с оценкой фракции выброса, госпитализации или смертности. До тех пор наиболее точное описание истории NAD+ и сердца — многообещающая биология у животных с недоказанным применением у людей.