Орексин, приливы и бессонница при менопаузе: первые данные

Ночные поты могут будить среди сна, но бессонница, связанная с менопаузой, может быть вызвана не только жарой в спальне и не вовремя сброшенным одеялом. Первые данные исследований с участием людей позволяют предположить, что орексин — сигнальная система мозга, поддерживающая бодрствование и участвующая в регуляции температуры тела, — может способствовать как ночным вазомоторным симптомам, так и нарушению сна. Это правдоподобное объединяющее объяснение, а не установленный диагноз.

Это различие важно, поскольку горячие приливы и бессонницу нередко рассматривают как отдельные проблемы. В небольшом рандомизированном исследовании суворексант — блокатор орексиновых рецепторов, применяемый при бессоннице, — уменьшал выраженность бессонницы и снижал частоту ночных вазомоторных симптомов, оцениваемую по дневникам. Между тем гораздо более обширные исследования фазы 3 показывают, что другой гипоталамический путь — передача сигналов через KNDy/рецептор нейрокинина 3 — способен уменьшать горячие приливы при применении фезолинетанта. Похоже, менопауза не предоставила исследователям одного простого молекулярного виновника. Она предоставила им сеть.

Почему горячие приливы и бессонница могут иметь общий мозговой путь

Вазомоторные симптомы — горячие приливы и ночные поты — имеют центральное происхождение. Снижение уровня эстрогена, по-видимому, нарушает гипоталамическую регуляцию температуры; наиболее хорошо охарактеризованным механизмом считается чрезмерная стимуляция нейронов кисспептина, нейрокинина B и динорфина (KNDy). В систематическом обзоре Gibson и соавторов 2025 года также описывается частое сочетание вазомоторных симптомов с тревожными или депрессивными симптомами на разных этапах репродуктивной жизни у женщин в США. Фрагментация сна, пробуждения и симптомы расстройства настроения часто возникают вместе, хотя общие симптомы не доказывают единую общую причину.

Орексин предлагает второй правдоподобный путь. Передача сигналов орексина поддерживает бодрствование и участвует в терморегуляции. Исследователи в испытании суворексанта ссылались на данные о том, что уровень орексина повышается после менопаузы и нормализуется на фоне терапии эстрогенами. Однако эти исследования биомаркеров не оценивались в самом испытании, поэтому речь идет о биологическом обосновании, а не о прямом доказательстве того, что повышенный уровень орексина вызывает горячие приливы или бессонницу у конкретной женщины.

Модели KNDy и орексина могут быть верны одновременно. Передача сигналов через KNDy/рецептор нейрокинина 3 имеет более убедительное клиническое подтверждение в отношении вазомоторных симптомов. Орексин может помочь объяснить, почему некоторые женщины сталкиваются с особенно тесным сочетанием ночных пробуждений и ночных потов.

Суворексант дает интригующую, но ограниченную проверку

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Rahman и соавторов 2022 года 56 женщин среднего возраста с расстройством бессонницы, связанным с вазомоторными симптомами, получали суворексант по 10–20 мг на ночь (27 участниц) или плацебо (29 участниц) в течение четырех недель. Суворексант блокирует орексиновые рецепторы, уменьшая сигнал, поддерживающий бодрствование.

Первичной конечной точкой было изменение по Индексу тяжести бессонницы (ISI) — показателю, сообщаемому пациентками. Баллы ISI снизились на 8,1 пункта при приеме суворексанта (95%-й ДИ от −10,2 до −6,0) и на 5,6 пункта при приеме плацебо (95%-й ДИ от −7,4 до −3,9). Различие между группами было статистически значимым после поправки на исходный ISI и расу (p=0,04). Участницы, принимавшие суворексант, также сообщали в дневниках о значительно меньшем числе ночных вазомоторных симптомов, чем участницы группы плацебо (p<0,01).

Именно это сочетание — наиболее интересный результат исследования: одно вмешательство улучшило субъективную оценку тяжести бессонницы и частоту ночных горячих приливов. Оно поддерживает предположение, что блокада орексина может влиять на сочетание нарушений сна и ночных потов. Однако оно не устанавливает, что орексин является основным фактором симптомов менопаузы, и не доказывает, что суворексант служит средством лечения вазомоторных симптомов.

Несколько деталей сужают вывод. В исследовании не выявили различий между группами по дневным вазомоторным симптомам. Оцениваемые по дневникам периоды бодрствования после засыпания и общая продолжительность сна изменились в благоприятном направлении, но перестали быть значимыми после поправки на множественные сравнения. Иными словами, исследование продемонстрировало субъективное улучшение бессонницы и связь с ночными симптомами; объективного улучшения архитектуры сна оно не показало. В доступном отчете результат по ночным вазомоторным симптомам также приводится в виде p-значения без абсолютного изменения числа эпизодов за ночь. Поэтому читатели не могут оценить его клиническую величину или прямо сопоставить с уменьшением горячих приливов, о котором сообщалось в исследованиях фезолинетанта.

Эффект только в ночное время оставляет открытым и более простое объяснение: улучшение поддержания сна могло изменить то, как часто участницы просыпались и отмечали ночной пот, а не напрямую изменить терморегуляторный контроль. Четыре недели и 56 участниц могут дать полезное подтверждение концепции. Но они не могут окончательно установить механизм.

Фезолинетант — негормональный ориентир для лечения горячих приливов

Фезолинетант действует иначе. Он блокирует рецептор нейрокинина 3, воздействуя на связанную с KNDy гипоталамическую передачу сигналов, а не на орексин. В SKYLIGHT 1 — рандомизированном исследовании фазы 3 2023 года фезолинетант в дозах 30 мг и 45 мг сильнее плацебо снижал частоту и выраженность умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов. Именно это исследование, а не небольшое исследование суворексанта, задает стандарт доказательности для негормонального лекарственного лечения горячих приливов.

Результат подтвердился в более широкой программе исследований. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований 2024 года выявил согласованные результаты по эффективности и безопасности фезолинетанта. В рандомизированном исследовании фазы 3b 2024 года также была показана польза у женщин, которым гормональная терапия считалась неподходящей. Объединенные анализы SKYLIGHT 1 и 2 разработали ориентированные на пациенток пороги клинически значимого изменения частоты симптомов, а анализ подгрупп 2024 года сообщил об эффективности в разных демографических, клинических, связанных с образом жизни категориях и при сопутствующих заболеваниях.

Эти данные не только указывают на вариант лечения. Они показывают, что вазомоторные симптомы могут существенно улучшаться через путь, не связанный с активностью орексина. Это ослабляет любые утверждения, что связанные с менопаузой горячие приливы и бессонница представляют собой единое орексиновое расстройство. Однако фезолинетант не был подтвержден как средство лечения бессонницы, поэтому снижение бремени горячих приливов и непосредственное лечение хронической бессонницы остаются разными клиническими задачами.

Поведенческая терапия по-прежнему должна входить в план

При бессоннице когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-I) остается подходом первой линии. В рандомизированном исследовании 2022 года с участием 80 женщин в менопаузе интернет-программа КПТ улучшила показатели сна. Систематический обзор психологических методов лечения 2024 года аналогично показал, что в большинстве включенных исследований сообщалось об улучшении сна при таких подходах, как КПТ, методы терапии, основанные на осознанности, и клинический гипноз.

Эти результаты важны, поскольку они улучшают сон без необходимости делать утверждения об орексине, нейронах KNDy или любом другом биомаркере. Поведенческое лечение может уменьшать бремя бессонницы, даже если горячие приливы сохраняются. Его также можно сочетать с медицинским лечением вазомоторных симптомов, хотя прямых рандомизированных исследований комбинаций, таких как фезолинетант плюс КПТ-I, здесь нет.

Другие немедикаментозные варианты имеют менее обширную доказательную базу. В исследовании 2024 года с имитацией вмешательства в контрольной группе 57 женщин в постменопаузе распределили на группы массажа соединительной ткани или имитации ультразвукового воздействия три раза в неделю в течение четырех недель. По сравнению с имитацией вмешательства массаж улучшил физические и эмоциональные симптомы, бессонницу и ухудшение качества жизни, специфичное для менопаузы. В нем не измеряли орексин или другие гипоталамические сигналы, поэтому оно не может подтвердить или опровергнуть ни один из механизмов действия препаратов. Шалфей и изофлавоны сои продемонстрировали умеренную пользу в отношении симптомов в систематических обзорах, но их механизмы остаются плохо охарактеризованными, а доказательная база слабее, чем в программе исследований фезолинетанта фазы 3. В обзоре сои общий эффект на симптомы составил g Хеджеса = −0,25 (95%-й ДИ от −0,42 до −0,08) в семи исследованиях с участием 533 человек.

Как относиться к гипотезе об орексине

При частых или тяжелых вазомоторных симптомах у фезолинетанта наиболее обширная негормональная доказательная база: несколько исследований фазы 3, метаанализы и данные у людей, которые не могут применять гормональную терапию. Он напрямую воздействует на горячие приливы через лучше установленный путь KNDy/рецептора нейрокинина 3.

При выраженной бессоннице с нарушением поддержания сна и ночными горячими приливами суворексант заслуживает более внимательного обсуждения, чем обычное обсуждение снотворного. В его единственном четырехнедельном исследовании было выявлено статистически значимое улучшение баллов ISI и уменьшение числа ночных вазомоторных симптомов, оцениваемых по дневникам. Однако это по-прежнему одно исследование с участием 56 человек: после поправки на множественные сравнения не было статистически надежных объективных результатов по сну, не было пользы в отношении дневных вазомоторных симптомов, в доступном отчете отсутствует абсолютная величина эффекта на ночные горячие приливы, а сведения о безопасности для этой популяции ограниченны.

Разумный вывод уже, чем соблазнительный заголовок: блокада орексина может помочь при определенном сочетании симптомов менопаузы, но она не заменила устоявшуюся помощь при вазомоторных симптомах и не доказала единую причину горячих приливов и бессонницы.

КПТ-I остается основанным на доказательствах начальным подходом при бессоннице независимо от того, сопровождается ли она горячими приливами. При выборе лечения также следует учитывать время возникновения симптомов, симптомы расстройства настроения, другие лекарства, риск падений, сонливость на следующий день и индивидуальные причины, по которым человек может предпочитать или нуждаться в отказе от гормональной терапии. Научные данные оправдывают интерес к орексину. Но пока они не оправдывают уверенность.