Препараты GLP-1 и сердечная недостаточность: польза, похоже, зависит от ожирения

Препараты GLP-1 помогают сердцу, но не одинаково у всех

Агонисты рецептора GLP-1 заслужили репутацию сердечно-сосудистых препаратов. В крупных рандомизированных исследованиях они снижают сердечно-сосудистую смертность и частоту крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Эта часть уже не вызывает сомнений. Сложности начинаются с сердечной недостаточности. Лучшие на сегодня данные показывают, что эти препараты не снижают число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у всех пациентов. Судя по всему, этот эффект проявляется главным образом у людей с ожирением, а это указывает на иной механизм, чем часто подразумевают заголовки.

Ключевая работа — метаанализ Zhang и соавторов 2025 года. В него вошли данные 18 рандомизированных контролируемых исследований с участием примерно 97 800 пациентов с сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями. Авторы обнаружили, что агонисты рецептора GLP-1 снижали сердечно-сосудистую смертность: относительный риск составил 0,88 при 95%-м доверительном интервале от 0,83 до 0,93. Они также снижали частоту крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий — снова при относительном риске 0,88 и 95%-м доверительном интервале от 0,84 до 0,91. Эти преимущества сохранялись независимо от исходного ИМТ. С госпитализацией по поводу сердечной недостаточности картина была иной. Во всей объединённой популяции относительный риск составил 0,92 при 95%-м доверительном интервале от 0,78 до 1,08, что статистически незначимо.

Дальше картина усложнилась. В подгруппе с ожирением, определённым как ИМТ 30 и выше, число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности значимо снизилось, а взаимодействие по ИМТ достигло статистической значимости: P = 0,02 в том же анализе Zhang и соавторов. Это не доказывает существование чёткой биологической границы на уровне ИМТ 30. Исследователи любят круглые числа почти так же, как и клиницисты. Но это позволяет предположить, что жировая масса здесь не просто сопутствующий фактор.

Почему ожирение меняет картину при сердечной недостаточности

Такая закономерность выглядит логично, если польза направлена не столько на саму сердечную мышцу, сколько на метаболическую и механическую нагрузку, связанную с ожирением. При сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса, или HFpEF, связанной с ожирением, избыток жировой ткани может способствовать развитию заболевания через эпикардиальный жир, увеличение объёма плазмы, системное воспаление и изменённое использование субстратов миокардом. Систематический обзор Hullon и соавторов 2025 года подробно описывает эту модель и утверждает, что агонисты рецептора GLP-1 могут помогать за счёт уменьшения объёма эпикардиальной жировой ткани, ослабления воспалительной сигнализации, связанной с жировой тканью, и улучшения диастолической функции. Это правдоподобный механизм. Но это не прямое доказательство, потому что имеющиеся данные не включают стратифицированные по ИМТ внутрисследовательские данные по биомаркерам, таким как NT-proBNP, E/e', масса левого желудочка или объём эпикардиального жира.

Это различие важно. Если бы этот класс препаратов действовал как широкая терапия сердечной недостаточности, можно было бы ожидать более однородного эффекта при разной массе тела и разных фенотипах сердечной недостаточности. Вместо этого данные лучше всего согласуются с фенотипом ожирение-HFpEF. Обновлённый метаанализ Duhan и соавторов 2025 года, ограниченный пациентами с умеренно сниженной или сохранённой фракцией выброса, показал, что агонисты рецептора GLP-1 улучшали функциональные исходы и снижали число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в популяциях с HFmrEF и HFpEF. Это подтверждает пользу при фенотипе, наиболее тесно связанном с висцеральной жировой тканью. Но не подтверждает общее утверждение о сердечной недостаточности как таковой.

Что добавляют к картине семаглутид и тирзепатид

Самая сильная поддержка на уровне отдельных исследований у пациентов с ожирением исходит из заранее запланированного анализа SELECT 2024 года, выполненного Deanfield и соавторами. У пациентов с ожирением, имеющейся сердечной недостаточностью и без диабета семаглутид снижал частоту крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Это важно, потому что такой дизайн устраняет часть обычных смешивающих эффектов, связанных с диабетом. Сердечно-сосудистая польза у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью не зависит только от снижения глюкозы крови.

Тирзепатид поднимает очевидный следующий вопрос: если польза при сердечной недостаточности в основном опосредована снижением массы тела и биологическими механизмами, связанными с ожирением, даст ли препарат, вызывающий более выраженное похудение, и больший эффект при сердечной недостаточности? С точки зрения механизма это разумное предположение. Кокрейновский обзор Franco и соавторов 2025 года по тирзепатиду сообщил о снижении массы тела примерно на 20%–22% у взрослых с ожирением, тогда как Кокрейновский обзор Bracchiglione и соавторов 2025 года по семаглутиду сообщил примерно о 15%-м снижении массы тела. Большая потеря жировой массы может означать более выраженное ослабление механизмов, лежащих в основе ожирение-HFpEF.

Есть и полезная подсказка из заранее запланированного анализа SUMMIT 2025 года, выполненного Packer и соавторами. У пациентов с ожирением и HFpEF диабет 2 типа ослаблял выраженность снижения массы тела, вызванного тирзепатидом. Этот результат усиливает аргумент в пользу того, что значительная часть пользы при данном фенотипе опосредована именно снижением массы тела, а не контролем гликемии. Но здесь сдержанность важнее энтузиазма. В SUMMIT включали только пациентов с ожирением и HFpEF. В исследовании не было группы сравнения без ожирения, поэтому оно не может доказать, что именно ожирение определяет ответ на лечение. Оно показывает пользу внутри одной страты, а не границу между стратами.

Почему это не общий класс препаратов для лечения сердечной недостаточности

Главная причина проста: в крупнейшем объединённом анализе общий результат по госпитализации из-за сердечной недостаточности оказался нулевым. Если кто-то без оговорок называет препараты GLP-1 «препаратами от сердечной недостаточности», он просто пропускает самый неудобный вывод из этой статьи.

Вторая причина — фенотип. Исторические данные по лираглутиду при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, обсуждаемые в Hullon и соавторах, давали сигналы от нейтральных до неблагоприятных, а более благоприятные результаты метаанализов у Duhan и соавторов относятся к HFmrEF и HFpEF, а не к HFrEF. Если доминирующей проблемой является нейрогуморальная HFrEF, а не застой и воспаление, обусловленные ожирением, то биологическая мишень может быть просто другой.

Третья причина — конкуренция со стороны класса препаратов, который действительно снижает число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в более широком спектре случаев. Метаанализ Sohn и соавторов 2023 года показал, что ингибиторы SGLT2 превосходят агонисты рецептора GLP-1 по снижению числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в популяциях с диабетом 2 типа. Это согласуется с механизмом действия. Ингибиторы SGLT2 действуют через натрийурез, гемодинамическую разгрузку и метаболические эффекты в миокарде, которые не зависят от ожирения в той же степени.

Что более широкая литература по GLP-1 доказывает, а что — нет

Если вопрос касается сердечно-сосудистой смертности или крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, эффект класса выглядит устойчивым. Метаанализ Lee и соавторов 2025 года показал, что длительно действующие инъекционные и пероральные агонисты рецептора GLP-1 улучшают сердечно-сосудистые и почечные исходы при диабете 2 типа. Это поддерживает представление о том, что широкая кардиопротекция действительно существует для разных лекарственных форм.

Но это не решает вопрос о госпитализации по поводу сердечной недостаточности, потому что в большей части этой литературы она не была основным надёжным конечным исходом. Сигнал по сердечной недостаточности остаётся более узким, более условным и сильнее подверженным шуму подгруппового анализа, чем сигналы по MACE и смертности.

Оговорки здесь действительно важны

Взаимодействие с ожирением из Zhang и соавторов получено в объединённом анализе подгрупп, а не в одном исследовании сердечно-сосудистых исходов, где госпитализация по поводу сердечной недостаточности была бы заранее заданной первичной конечной точкой. Значение P = 0,02 для взаимодействия выглядит интересным, но взаимодействия в подгруппах могут вести себя ненадёжно. Общий доверительный интервал для госпитализации по поводу сердечной недостаточности также достаточно широк и допускает во всей популяции как умеренную пользу, так и полное её отсутствие.

Есть и другие ограничения. Большинство исследований сердечно-сосудистых исходов включали пациентов с диабетом 2 типа, из-за чего трудно чётко отделить эффекты жировой массы от эффектов гликемии. Индивидуальные результаты по сердечной недостаточности с разбивкой по ИМТ были доступны не для всех крупных исследований, поэтому неясно, насколько это взаимодействие последовательно или же оно определяется несколькими большими работами. Сам по себе ИМТ — грубый показатель. Он может лишь косвенно отражать висцеральную жировую ткань, эпикардиальный жир или стадию заболевания. Пациент с ИМТ 29 и большим количеством висцерального жира не становится биологически другим только потому, что шкала не дотянула один пункт.

Текущие данные поддерживают более узкое утверждение, чем маркетинговые формулировки: препараты GLP-1 в целом снижают сердечно-сосудистую смертность, но их польза в отношении госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, по-видимому, сосредоточена у пациентов, чья сердечная недостаточность связана с ожирением.

Практический вывод

Если у пациента есть ожирение, особенно HFpEF, связанная с ожирением, эти препараты больше похожи на действительно значимую для сердечной недостаточности терапию, а не на средства для снижения веса с побочным занятием. Для семаглутида есть поддержка на уровне отдельных исследований у пациентов с ожирением и имеющейся сердечной недостаточностью в SELECT. У тирзепатида более выраженный профиль снижения массы тела по данным Cochrane и правдоподобное преимущество по механизму, но ни одно прямое исследование сердечно-сосудистых исходов не показало, что он предотвращает больше госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, чем семаглутид.

Если пациент не страдает ожирением, особенно при HFrEF, имеющиеся данные не позволяют ожидать пользы от препарата GLP-1 в отношении госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. В такой ситуации ингибиторы SGLT2 остаются более надёжным выбором с точки зрения доказательной базы для профилактики сердечной недостаточности во всём диапазоне массы тела.

Самый честный итог таков: препараты GLP-1 в целом помогают сердечно-сосудистой системе, но их польза при сердечной недостаточности, по-видимому, зависит от условий. Они не исправляют любое больное сердце. Похоже, лучше всего они работают тогда, когда жир является частью проблемы.