Финское исследование DPS через 18 лет: почему ремиссия преддиабета не сохраняется

Изменение образа жизни может вернуть уровень глюкозы в нормальный диапазон у многих людей с преддиабетом. Удерживать его в этом диапазоне сложнее. В финском исследовании профилактики диабета 32% участников с нарушенной толерантностью к глюкозе хотя бы раз достигали нормогликемии за 18 лет, однако сообщаемая устойчивая ремиссия составляла 13% на 1-м году, 12% на 3-м году и 11% при первом визите после завершения вмешательства, который произошёл через медиану в пять лет.

Это расхождение имеет значение, поскольку факторы, связанные с ранним улучшением, отличались от факторов, связанных с его устойчивостью. Снижение массы тела, качество питания, физическая активность и меньшая окружность талии предсказывали краткосрочную ремиссию. Позднее прогностическое значение имели показатели секреции инсулина и чувствительности к инсулину. Образ жизни по-прежнему важен: он помогает формировать эти физиологические характеристики. Но нормальный уровень глюкозы после успешного периода соблюдения диеты не доказывает, что лежащая в основе метаболическая проблема исчезла.

Что именно отслеживало финское исследование

18-летнее наблюдение в Finnish Diabetes Prevention Study включало 505 взрослых с нарушенной толерантностью к глюкозе — состоянием преддиабета, диагностируемым с помощью перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). Участники проходили активное вмешательство в образ жизни со средней длительностью четыре года, после чего продолжилось длительное пассивное наблюдение. Исследование отслеживало, соответствовали ли участники его определению нормогликемии при повторных обследованиях.

Показатель 32% — это накопленная «ремиссия хотя бы однажды»: участник достиг нормогликемии при одном измеренном визите. Это полезный показатель, но он не равнозначен непрерывной ремиссии. Результат одного ОГТТ может варьировать у одного и того же человека, а коэффициент вариации при повторных измерениях двухчасовой глюкозы может превышать 10%. Поэтому человек, чей показатель близок к диагностическому порогу, может пересечь его без устойчивого биологического изменения.

Более консервативные показатели составляли 13% на 1-м году, 12% на 3-м году и 11% при первом наблюдении после активного вмешательства — через медиану в пять лет (диапазон: от четырёх до восьми). В доступной аннотации публикации распространённость ремиссии отдельно не приводится для 9-го, 13-го и 18-го годов, поэтому она не позволяет описать полную траекторию в поздний период. Также в ней не указаны отношения рисков, отношения шансов или доверительные интервалы для отдельных предикторов. Это ограничивает любую попытку ранжировать факторы по значимости.

Ранняя ремиссия следовала обычной закономерности изменений образа жизни

В годы активного вмешательства люди чаще достигали нормогликемии, если сильнее снижали массу тела и окружность талии, употребляли больше клетчатки, меньше насыщенных жиров и были физически активнее. Улучшение чувствительности к инсулину и секреции инсулина также предсказывало краткосрочную ремиссию в финском исследовании.

В этом нет ничего загадочного, это практический вывод. Снижение избыточной жировой массы и сохранение физической активности могут уменьшать необходимое организму количество инсулина. Исследование подтверждает, что снижение массы тела, качество питания и активность следует считать основными средствами улучшения регуляции глюкозы при нарушенной толерантности к глюкозе. Оно не устанавливает универсальную величину снижения массы тела или объём физической нагрузки, гарантирующие ремиссию.

Кроме того, «образ жизни» не должен становиться вежливым эвфемизмом для обвинения. Два человека могут следовать сходным программам, но иметь разный резерв поджелудочной железы. Существенный вопрос заключается в том, может ли поджелудочная железа достаточно увеличить выработку инсулина, чтобы соответствовать потребности организма в нём.

Устойчивость зависела от секреции и чувствительности

После периода активного вмешательства финский анализ показал, что показатели образа жизни больше не сохраняли независимой статистической значимости как предикторы статуса более долгосрочной ремиссии. Её сохраняли показатели секреции инсулина — инсулиногенный индекс и индекс распределения — а также чувствительность к инсулину, измеренная индексом Matsuda. В доступной аннотации исследования не сообщаются размеры эффектов или доверительные интервалы, поэтому речь идёт об изменении набора предикторов, а не о численном рейтинге.

Индекс распределения особенно полезен с концептуальной точки зрения, поскольку объединяет обе стороны контроля глюкозы: насколько организм чувствителен к инсулину и насколько адекватно бета-клетки отвечают на эту потребность. Более высокая чувствительность к инсулину снижает необходимое количество инсулина. Достаточная ранняя секреция инсулина препятствует повышению глюкозы после еды. У человека может улучшиться одна сторона, но при ухудшении другой сохранятся трудности.

Проспективное канадское когортное исследование Retnakaran и соавторов поддерживает такую интерпретацию. Оно показало, что для ремиссии преддиабета ключевым было восстановление функции бета-клеток, а не только улучшение инсулинорезистентности. Этот результат даёт правдоподобное объяснение смене предикторов в финском исследовании, но не доказывает, что восстановление бета-клеток стало причиной каждого долгосрочного исхода в Финляндии. В доступной здесь опубликованной аннотации не приведены размер когорты или оценки эффектов, что ограничивает более полную оценку точности и применимости результатов к другим группам.

Почему после хорошего начала возможен рецидив

Чувствительность к инсулину не фиксируется на уровне, достигнутом во время успешного вмешательства. В 10-летней продольной корейской когорте Kim и соавторы обнаружили, что у участников, у которых развилась дисгликемия, чувствительность к инсулину со временем снижалась сильнее, чем у тех, у кого она не развилась, даже если функция бета-клеток на исходном уровне казалась сохранной. Это была наблюдательная связь, а не исследование образа жизни, но она указывает на правдоподобный путь к повышению глюкозы: потребность в инсулине растёт, а его выработка не успевает за ней.

Отдельное продольное исследование трёх когорт в Китае показало, что потребность в инсулине и адекватность его секреции меняются на протяжении жизни в ответ на рост, развитие и старение. Zhang и соавторы не изучали финское вмешательство, но этот результат позволяет рассмотреть длительное наблюдение в контексте. Поддерживать один и тот же индекс распределения в течение 18 лет означает адаптироваться к стареющему организму, а не просто повторять привычки, которые работали в 45 лет.

Финские данные не позволяют отделить поведенческие изменения от прогрессирующего биологического снижения в поздние годы. Доступный отчёт не содержит индивидуальных траекторий повторного набора массы тела или соблюдения рекомендаций после завершения вмешательства. Оба объяснения могут вносить вклад наряду с возрастными изменениями потребности в инсулине.

Резерв бета-клеток — ограничение, а не приговор

Было бы ошибкой считать эти исследования свидетельством того, что образ жизни не может улучшить функцию бета-клеток. В DOSE-EX, рандомизированном клиническом исследовании 82 человек с установленным диабетом 2 типа, снижение массы тела, вызванное диетой, улучшало функцию бета-клеток у участников с остаточной секреторной способностью; увеличение объёма физических упражнений приносило дополнительную пользу по сравнению с одной только диетой. В этом исследовании оценивали функцию бета-клеток, то есть физиологический исход, а не долгосрочную ремиссию преддиабета.

Сравнительное клиническое исследование при инсулинозависимом диабете 2 типа также показало, что одна лишь диета улучшала функцию бета-клеток у людей с сохранной секреторной способностью. Эти исследования отличаются от финской когорты популяцией и конечной точкой: у участников уже был диабет 2 типа, а не нарушение толерантности к глюкозе, и ни одно из них напрямую не показывает, сколько людей с преддиабетом могут поддерживать нормогликемию в течение 18 лет.

Тем не менее они свидетельствуют против существования жёсткого биологического потолка. Функция бета-клеток может улучшаться, когда сохраняется резерв. Более обоснованный вывод состоит в том, что резерв отчасти определяет исходную позицию, тогда как снижение массы тела, физические упражнения и питание иногда могут её улучшить. В настоящее время не существует валидированного порога инсулиногенного индекса или индекса распределения, который позволял бы сказать конкретному человеку, что ремиссия благодаря образу жизни невозможна.

Что измерять, если цель — ремиссия

HbA1c и глюкоза натощак остаются полезными клиническими тестами, однако они могут не выявить раннее ухудшение после приёма пищи. ОГТТ позволяет оценить инсулиногенный индекс, индекс чувствительности к инсулину Matsuda и индекс распределения; именно они были долгосрочными предикторами, выявленными в финском анализе. Их интерпретация требует специальных знаний и зависит от правильно выбранного времени измерения глюкозы и инсулина, поэтому их лучше обсуждать с врачом, а не использовать как домашний проект по подсчёту показателей.

Ещё одним предупреждающим показателем может быть уровень глюкозы через один час после нагрузки. В 10-летней корейской когорте из 6 144 человек Im и соавторы обнаружили, что уровень глюкозы через один час во время ОГТТ не менее 155 мг/дл предсказывал более высокий будущий риск диабета 2 типа, чем уровень глюкозы через один час ниже этого порога, среди людей с нормальной толерантностью к глюкозе. Это маркер риска, а не диагноз и не гарантия прогрессирования.

Для людей с преддиабетом реалистичная цель — устойчивая метаболическая способность: достаточная чувствительность к инсулину, чтобы уменьшить потребность в нём, и достаточная функция бета-клеток, чтобы её удовлетворить.

Финское исследование полезно тем, что корректирует как фатализм, так и преждевременное торжество. Значимые изменения образа жизни могут нормализовать глюкозу, часто на раннем этапе. Они также могут улучшить функцию бета-клеток при сохранном резерве. Но ранний нормальный результат теста — это контрольная точка, а не уведомление о снятии с наблюдения. У людей, наиболее вероятно сохранявших ремиссию, были сохранены секреция инсулина и чувствительность к инсулину; исследование не может сказать, какая доля этого преимущества объяснялась биологией, какая — долгосрочным поведением и насколько его могло бы изменить более интенсивное вмешательство.