Защита сердца SGLT2 и GLP-1 меняется с возрастом

Ozempic повсюду, но его сердечно-сосудистый эффект в 65 лет может отличаться от эффекта в 40. Сетевой метаанализ 2025 года показал, что возраст противоположным образом менял относительное влияние на сердечно-сосудистую систему двух ведущих классов препаратов для лечения диабета 2 типа: с возрастом ингибиторы SGLT2 становились относительно более защитными в отношении крупных сердечно-сосудистых событий, тогда как агонисты рецепторов GLP-1 — относительно менее защитными.

Этот вывод не означает, что пожилым людям следует автоматически прекращать приём препарата класса GLP-1 или что молодым следует избегать ингибиторов SGLT2. Оба класса могут снижать сердечно-сосудистый риск у подходящих пациентов. Но снижение HbA1c, потеря веса и общая репутация класса препаратов не отвечают на все вопросы лечения. Возраст может менять соотношение преимуществ.

Возраст по-разному влиял на эффекты со стороны сердца и уровня глюкозы

Сетевой метаанализ Hanlon и соавторов, опубликованный в JAMA в 2025 году объединил 23 исследования сердечно-сосудистых исходов с участием 168 489 человек и 592 исследования HbA1c с участием 309 503 человек. Средний возраст участников исследований сердечно-сосудистых исходов составлял 64,0 года. Авторы использовали сетевую метарегрессию, чтобы проверить, изменяют ли возраст и пол эффекты лечения.

Для ингибиторов SGLT2 каждые дополнительные 30 лет возраста были связаны с взаимодействием по отношению рисков для крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, или MACE, равным 0,76 (95%-й байесовский достоверный интервал от 0,62 до 0,93). Поскольку интервал не включает 1,0, анализ выявил статистически значимые доказательства того, что относительная сердечно-сосудистая защита усиливалась с возрастом.

При этом у пожилых пациентов ингибиторы SGLT2 менее эффективно снижали HbA1c. По сравнению с более молодыми пациентами возрастное взаимодействие соответствовало примерно на 0,24 процентного пункта меньшему снижению HbA1c при монотерапии, на 0,17 пункта меньшему при двойной терапии и на 0,25 пункта меньшему при тройной терапии.

Агонисты рецепторов GLP-1 демонстрировали противоположную закономерность. Их сахароснижающий эффект усиливался с возрастом: на каждые 30 лет возраста снижение HbA1c было примерно на 0,18 процентного пункта больше при монотерапии и на 0,24 пункта больше при двойной терапии. Однако их относительная польза в отношении MACE ослабевала с возрастом: отношение рисков взаимодействия составило 1,47 (95%-й байесовский достоверный интервал от 1,07 до 2,02).

Эти оценки взаимодействия сравнивают, как эффекты лечения меняются в зависимости от возраста; они не говорят о том, что какой-либо из классов вызывает больше сердечно-сосудистых событий в определённом возрасте. Они также не устанавливают возраст, в котором один препарат должен заменить другой. Тем не менее направление эффектов имеет значение. У пожилых людей препарат, сильнее снижающий HbA1c, может не обеспечивать большее относительное сердечно-сосудистое преимущество.

HbA1c остаётся полезным для контроля гликемии, но не может служить заменой сердечно-сосудистой защите — особенно когда эффекты препаратов расходятся по мере старения пациентов.

Почему ингибиторы SGLT2 могут получать относительное преимущество с возрастом

Этот результат согласуется с правдоподобным, но недоказанным биологическим объяснением. Ингибиторы SGLT2 способствуют натрийурезу и осмотическому диурезу, что может снижать преднагрузку и постнагрузку. Они также могут влиять на энергетический обмен миокарда через кетоновые тела. Эти пути отличаются от снижения уровня глюкозы и могут быть важнее для сердечно-сосудистой системы пожилых людей, у которых чаще встречаются ригидность желудочков, нарушение диастолического наполнения и уязвимость к перегрузке объёмом.

Это гипотеза, а не доказанный механизм. В метаанализе людей не рандомизировали в группы более молодого или более старшего возраста, и в него не вошли проспективные механистические исследования с возрастной стратификацией. Тем не менее систематический обзор 2021 года Karagiannis и соавторов пришёл к совместимому общему выводу для пожилых людей с диабетом 2 типа: и ингибиторы SGLT2, и агонисты рецепторов GLP-1 были безопасны и эффективны, тогда как сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов SGLT2 выглядели несоразмерными их влиянию на гликемию.

Крупное сравнительное исследование в реальной клинической практике также поддерживает идею о том, что сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов SGLT2 не просто следуют за снижением уровня глюкозы. В исследовании сравнительной эффективности, опубликованном в JAMA Internal Medicine в 2023 году, среди 144 614 взрослых с диабетом 2 типа, застрахованных по коммерческим программам, ингибиторы SGLT2 сохраняли сердечно-сосудистые преимущества перед ингибиторами DPP-4 во всех категориях исходного HbA1c. Наблюдательные данные не могут доказать механизм, но ослабляют простое утверждение о том, что сердечно-сосудистую пользу ингибиторов SGLT2 объясняет только более низкий уровень глюкозы.

Меньшая относительная польза не означает отсутствия пользы

Наиболее важное ограничение здесь — абсолютный риск. В анализе JAMA были приведены относительные показатели возрастного взаимодействия, а не абсолютные частоты MACE для конкретных возрастных групп. Даже меньшее относительное снижение риска может предотвратить множество событий при высоком исходном сердечно-сосудистом риске, что часто характерно для пожилых людей.

Систематический обзор и метаанализ Diallo и соавторов наглядно иллюстрирует этот момент. В объединённых данных HARMONY и EXSCEL у 2 390 участников старше 75 лет, получавших агонисты рецепторов GLP-1, риск MACE был на 22% ниже, чем у участников групп сравнения (отношение рисков 0,78, 95%-й доверительный интервал от 0,63 до 0,95). Этот результат был статистически значимым. Он не противоречит выводам Hanlon и соавторов; он показывает, что ослабление эффекта по сравнению с более молодыми пациентами не означает исчезновения сердечно-сосудистой пользы GLP-1 в позднем возрасте.

Оговорка касается точности и применимости результатов к другим группам. Результат для лиц старше 75 лет был получен лишь в двух исследованиях и касался албиглутида и эксенатида, вводимого один раз в неделю. Он не позволяет установить, дают ли современные препараты с более высокой активностью, такие как семаглутид или дулаглутид, такой же эффект у всех групп очень пожилых людей. Diallo и соавторы также выявили большую пользу ингибиторов SGLT2 в отношении MACE у людей с длительностью диабета более 10 лет — характеристикой, которая коррелирует с возрастом, но не идентична ему.

Ожирение и профиль заболевания могут менять соотношение факторов

Возраст — лишь один из нескольких модификаторов. Метаанализ Zhang и соавторов 2025 года показал, что агонисты рецепторов GLP-1 и тирзепатид снижали риск сердечной недостаточности у людей с ожирением, но не без ожирения, при сердечно-сосудистых или почечных заболеваниях. Анализ включил 18 рандомизированных исследований и 97 800 участников. В нём не проверялось то же возрастное взаимодействие, что у Hanlon и соавторов, поэтому он не может объяснить этот результат. Однако он показывает, почему правило, основанное на одной переменной, было бы безрассудным: для конкретного пациента возраст и размер тела могут указывать в разных направлениях.

Сердечно-сосудистые эффекты GLP-1 также выходят за рамки снижения уровня глюкозы. В SELECT — рандомизированном исследовании с участием 17 604 взрослых с избыточной массой тела или ожирением и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, но без диабета, — еженедельный семаглутид в дозе 2,4 мг снижал риск MACE по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,80, 95%-й доверительный интервал от 0,72 до 0,90). Исследование SELECT не может ответить, какой препарат для лечения диабета лучше в определённом возрасте, но показывает, что сердечно-сосудистые эффекты GLP-1 нельзя свести к HbA1c.

Могут иметь значение и другие характеристики пациента. Сопоставленное популяционное когортное исследование среди людей с НАЖБП и диабетом 2 типа выявило более низкий риск сердечно-сосудистых событий и смерти у пользователей агонистов рецепторов GLP-1, чем у пользователей других сахароснижающих препаратов. Эта связь поддерживает индивидуализированный выбор терапии, однако наблюдательный дизайн исследования не может доказать, что различие было вызвано препаратом.

Пол не оказывал значимого влияния на эффекты лечения

Hanlon и соавторы не нашли последовательных доказательств того, что пол изменял эффект ингибиторов SGLT2 или агонистов рецепторов GLP-1 в отношении MACE. Diallo и соавторы пришли к сходному выводу. Отсутствие взаимодействия не доказывает, что мужчины и женщины отвечают на лечение одинаково во всех ситуациях, но имеющиеся данные не поддерживают выбор между этими классами преимущественно на основании пола.

Что этот анализ может — и чего не может — изменить уже сегодня

Анализ JAMA крупный, но у него есть ограничения, значимые для практики. Индивидуальные данные участников были доступны только для 6 из 23 исследований MACE; в остальных 17 имелись агрегированные данные. Это ограничивает возможность корректировки на связанные с возрастом факторы, такие как функция почек, распространённость сердечной недостаточности, старческая астения, полипрагмазия и различия в выбывании из исследований. Участники исследований сердечно-сосудистых исходов также были преимущественно старшего возраста, поэтому данные о людях моложе 50 лет относительно ограничены. Расчётная возрастная тенденция может не быть линейной на протяжении взрослой жизни.

Авторы не моделировали взаимодействия пола с возрастом или ИМТ с возрастом. Они также не представили абсолютные частоты MACE для практически полезных возрастных категорий. Анализ индивидуальных данных пациентов с полной корректировкой на расчётную скорость клубочковой фильтрации (eGFR), сердечную недостаточность, ИМТ и длительность диабета мог бы ослабить, подтвердить или устранить наблюдаемый возрастной эффект.

На данный момент возраст — полезный вопрос, который следует добавить при выборе терапии, но не замена клиническому суждению. У более молодого человека с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистым риском анализ позволяет предположить, что агонисты рецепторов GLP-1 могут иметь большее относительное сердечно-сосудистое преимущество наряду с более выраженным возрастным усилением сахароснижающего эффекта. У пожилого человека ингибиторы SGLT2 могут иметь большее относительное сердечно-сосудистое преимущество, несмотря на меньший эффект в отношении HbA1c, особенно если в клинической картине присутствует риск сердечной недостаточности.

Функция почек, ожирение, сердечная недостаточность, установленное атеросклеротическое заболевание, длительность диабета, переносимость, стоимость и целевые показатели глюкозы пациента по-прежнему определяют выбор. Ингибиторы DPP-4 остаются вариантами для снижения уровня глюкозы, но не обеспечивают характерной для класса сердечно-сосудистой пользы, связанной с ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP-1. Полезный вывод уже, чем рекламная шумиха: выбирать сердечно-сосудистую профилактику следует на основании сердечно-сосудистых доказательств, а затем убедиться, что контроль гликемии также обеспечен.