Снижает ли инулин TMAO? Что на самом деле показали исследования на людях

Инулин может изменять кишечный микробиом, не снижая уровень триметиламин-N-оксида (TMAO) — метаболита, который часто рассматривают как мишень для снижения сердечно-сосудистого риска. Таков главный вывод наиболее прямого исследования на людях: приём фруктанов инулинового типа по 10 г в день в течение трёх месяцев изменил общий маркер микробиома у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, однако уровни TMAO в плазме, триметиламина (TMA) в кале и ключевых микробных генов, обеспечивающих образование TMA, не изменились.

Это не означает, что клетчатка бесполезна, и не решает вопрос о том, вызывает ли TMAO сердечно-сосудистые заболевания у здоровых людей. Но это означает, что приём инулина именно для снижения TMAO требует от имеющихся данных большего, чем они могут обеспечить.

Изменение микробиома — не то же самое, что изменение TMAO

TMAO образуется в два этапа. Кишечные микробы превращают пищевые соединения, такие как холин, карнитин и бетаин, в TMA; затем печень преобразует TMA в TMAO. Поскольку на этот путь влияют и рацион, и микробы, предполагаемое решение кажется интуитивным: обеспечить полезные микробы пребиотической клетчаткой — и уровень TMAO должен снизиться.

В двойном слепом перекрёстном исследовании Xiong и соавторы (2023) проверили эту идею у 22 человек, получавших перитонеальный диализ. Участники принимали по 10 г фруктанов инулинового типа ежедневно в течение трёх месяцев, а в другой период перекрёстного исследования также получали плацебо. У этой популяции резко нарушено почечное выведение TMAO, поэтому значимое снижение кишечного образования TMA должно быть легче выявить в крови, чем у людей с нормальной функцией почек.

Вмешательство действительно изменило состав микробиома: соотношение Firmicutes и Bacteroidetes увеличилось, p=0,049. Однако показатели, относящиеся к предполагаемому механизму, не изменились вслед за этим. В исследовании не было выявлено значимого снижения уровня TMA в кале, TMAO в плазме или распространённости кластеров микробных генов CutC/D, CntA/B и GrdH.

Эти гены важнее, чем соотношение типов бактерий. CutC/D помогает микробам превращать холин в TMA; CntA/B участвует в метаболизме карнитина; GrdH участвует в восстановлении бетаина. Соответствующие гены, обеспечивающие образование TMA, встречаются у бактерий из нескольких типов. Поэтому сдвиг в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes может выглядеть как выраженное биологическое изменение, но при этом не менять общую способность к образованию TMA. Микробиом не проигнорировал клетчатку. Просто не произошло функционального изменения, которого требует гипотеза о TMAO.

Почему результат у пациентов на диализе имеет вес — и где заканчивается его применимость

Перекрёстный дизайн позволяет каждому участнику выступать собственным контрольным сравнением, что может повысить эффективность небольшого исследования. Кроме того, в испытании измеряли не только TMAO в плазме: оценивали TMA в кале и кластеры генов, обеспечивающих образование TMA. Поэтому нулевой результат информативнее, чем в исследовании, где в конце измеряли лишь один маркер крови.

Тем не менее 22 завершивших исследование участника — небольшая выборка. В доступной аннотации не приводятся формальный расчёт мощности, доверительный интервал или оценка эффекта для TMAO. Поэтому небольшой эффект мог остаться незамеченным. Исследование позволяет сделать более узкий вывод: у этой популяции пациентов на перитонеальном диализе приём фруктанов инулинового типа по 10 г ежедневно в течение трёх месяцев не привёл к статистически значимому снижению измеренных показателей, связанных с TMAO.

Оно не доказывает, что инулин не может влиять на TMAO у здоровых взрослых. У людей с сохранной функцией почек исходный уровень TMAO ниже, и он эффективно выводится, тогда как у пациентов на диализе иной клинический и пищевой контекст. Эти различия не позволяют напрямую экстраполировать результаты. Но они и не создают доказательств того, что инулин работает у более здоровых людей; они создают неопределённость.

Второе исследование клетчатки пришло к такому же практическому выводу

Этот результат не единичен. У пациентов на гемодиализе Kemp и соавторы (2022) обнаружили, что добавление резистентного крахмала типа 2 не снижало уровень TMAO в плазме. Резистентный крахмал типа 2 — не фруктан инулинового типа, а гемодиализ — не перитонеальный диализ. Это различие важно. Тем не менее результаты испытаний указывают в одном направлении при двух вмешательствах с клетчаткой и в двух связанных популяциях с высоким уровнем TMAO: пребиотическая клетчатка не продемонстрировала там эффекта снижения TMAO.

В доступной опубликованной аннотации исследования резистентного крахмала не указаны размер выборки, оценка эффекта, p-значения или доверительные интервалы. Поэтому она не позволяет провести точное сопоставление с исследованием инулина. Но она подтверждает более ограниченное наблюдение: замена соединения клетчатки не привела к сообщённому снижению TMAO в плазме.

Состав не позволяет надёжно предсказать функцию

Расхождение между изменённым профилем микробиома и неизменным TMAO согласуется с данными за пределами диализа. У здоровых взрослых Ferrell и соавторы (2022) обнаружили, что состав микробиома кала не предсказывал изменение уровня TMAO в плазме после пищевой провокационной пробы с предшественниками TMAO. Это был результат острой пищевой провокации, а не исследования длительного приёма клетчатки, поэтому он не отвечает на вопрос, изменяет ли длительный приём инулина TMAO у здоровых взрослых.

Однако он ставит под сомнение распространённое упрощение: считать благоприятно выглядящий состав микробного сообщества в кале доказательством снижения образования TMA. Состав микробиома — карта с недостаточным разрешением для ответа на этот вопрос. Могут иметь значение распространённость генов, активность ферментов, поступление пищевых предшественников, метаболизм организма и почечное выведение.

Пищевому субстрату также следует уделять больше внимания, чем это делают многие рекламные материалы о добавках. В рандомизированном контролируемом перекрёстном исследовании питания здоровых взрослых Dhakal и соавторы (2022) обнаружили, что 156 г постной свинины в день не уступали курятине по влиянию на уровень TMAO в крови и образованный микробиотой TMA; в исследовании участвовали по 36 человек для каждого варианта белка, а в аннотации сообщался 97,5%-й доверительный интервал, хотя его числовые границы в доступном фрагменте не приводились. Этот результат не показывает, что животный белок не имеет значения для TMAO. Он показывает, что в этом контролируемом сравнении постная свинина не вызвала худшего ответа, чем курятина.

Могут ли работать другие вмешательства, направленные на микробиом?

Возможно, но понятие «направленное на микробиом» слишком широко, чтобы служить категорией лечения. Систематический обзор 2022 года, проведённый Cantero и соавторами, пришёл к выводу, что влияние пробиотиков на снижение TMAO зависит от штамма. Эта модель правдоподобнее, чем ожидание, что любое вмешательство, меняющее состав микробного сообщества, снизит TMAO.

Двойное слепое рандомизированное исследование у молодых здоровых мужчин, проведённое Chen и соавторами (2021), показало, что приём конкретного пробиотика изменял как состав кишечной микробиоты, так и уровень TMAO в сыворотке. Это обнадёживает применительно к данному вмешательству, но не даёт оснований обобщать результат на пробиотические продукты, возрастные группы, пол или дозы. На этикетках пробиотиков часто больше уверенности, чем в клинических доказательствах, относящихся к конкретным штаммам.

Более прямой будущей стратегией могло бы стать воздействие на микробные ферменты, образующие TMA. Исследование инулина определяет CutC/D, CntA/B и GrdH как значимые функциональные мишени, однако ни одно клиническое исследование на людях в этой доказательной базе не показывает, что ингибирование этих ферментов улучшает показатели TMAO или клинические исходы.

Улучшает ли снижение TMAO сердечно-сосудистое здоровье?

У здоровых взрослых этот вопрос остаётся открытым. Для TMAO имеются данные в контексте заболеваний: Benson и соавторы (2023) связали более высокий уровень TMAO с аневризмой брюшной аорты в человеческой когорте и сообщили о воспалительных и апоптотических механизмах в экспериментальной работе. Человеческая часть исследования была наблюдательной, поэтому она не может установить, что TMAO вызывает аневризмы или генерализованное атеросклеротическое заболевание у людей.

Есть и неудобное наблюдение, связанное с рационом: употребление рыбы может повышать уровень TMAO в плазме, тогда как пищевые модели с высоким потреблением рыбы в целом связаны с благоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Это не отменяет биологическую роль TMAO. Но делает TMAO в плазме плохим кандидатом для простого деления на «хорошее» и «плохое». Биомаркер может отражать риск в одной ситуации, потребление пищи — в другой и при этом всё равно не быть самостоятельной мишенью для лечения.

Вердикт

Не добавляй инулин в схему приёма добавок специально для снижения TMAO. Прямое рандомизированное исследование показало, что приём 10 г в день в течение трёх месяцев изменял общее соотношение в микробиоме, но не приводил к статистически значимому снижению TMAO в плазме, TMA в кале или соответствующих кластеров генов, обеспечивающих образование TMA, у пациентов на перитонеальном диализе. Во втором исследовании у пациентов на диализе резистентный крахмал типа 2 также не снизил уровень TMAO в плазме.

Инулин всё ещё может быть разумным выбором по другим причинам, основанным на доказательствах, включая цели по потреблению клетчатки и зависящее от переносимости улучшение пищеварения. Снижение TMAO не относится к доказанным причинам. Если из-за повышенного показателя TMAO рассматривается какое-либо вмешательство, до того как относиться к одному метаболиту как к дымовой сигнализации, точно указывающей на пожар, обсуди этот результат с врачом в контексте функции почек, рациона, лекарств и общего сердечно-сосудистого риска.