Физическая активность превосходит скромный ориентир донепезила при болезни Альцгеймера

В крупном непрямом сравнении рандомизированных исследований физические упражнения демонстрируют более выраженный эффект на когнитивные функции, чем донепезил. Этот вывод столько же говорит о невысокой планке, заданной старыми препаратами от болезни Альцгеймера, сколько и об упражнениях. При болезни Альцгеймера стандартизированный эффект донепезила по шкале MMSE по сравнению с плацебо составил g Хеджеса=0,23; для упражнений он составил g=0,46 при болезни Альцгеймера и g=0,63 при лёгких когнитивных нарушениях (MCI). Это полезные сопоставления, но не прямые сравнительные исследования, и они не превращают абонемент в спортзал в лечение болезни Альцгеймера.

Добавки омега-3 с преобладанием EPA делают картину ещё более странной. Сетевой метаанализ 2023 года поставил на первое место высокие дозы EPA со стандартизированной разностью средних (SMD) 3,00, однако эта оценка была получена лишь по шести исследованиям омега-3 и противоречит более широким обзорам исследований добавок. Доказательная база для упражнений выглядит убедительнее. У EPA есть бросающаяся в глаза цифра, которую нужно воспроизвести, прежде чем рассматривать её как средство для улучшения когнитивных функций.

Ориентир по донепезилу весьма скромен

Донепезил остаётся распространённым средством симптоматического лечения болезни Альцгеймера, однако его средний эффект на когнитивные функции невелик. В метаанализе Pisani и соавторов 2021 года 18 рандомизированных контролируемых исследований донепезила, включавших в общей сложности 2 984 участников с болезнью Альцгеймера, дали эффект по MMSE g=0,23 и эффект по ADAS-Cog g=−0,17 по сравнению с плацебо. По 30-балльной шкале MMSE методологическое преобразование авторов примерно соответствует 1,1–1,2 балла в типичной популяции исследований болезни Альцгеймера.

Статистически выявляемое отличие от плацебо не обязательно означает большое изменение в повседневной жизни пациента или ухаживающего за ним человека. Имеющиеся данные также не выявили когнитивной пользы донепезила при MCI. Это различие существенно: MCI — не деменция при болезни Альцгеймера, и данные, полученные в одной группе, нельзя безоговорочно переносить на другую.

Упражнения выглядят убедительно, но с важной оговоркой

В том же метаанализе были объединены 19 исследований упражнений: 524 участника с болезнью Альцгеймера и 1 269 с MCI. По сравнению с контрольными условиями упражнения улучшали показатели MMSE на g=0,46 при болезни Альцгеймера и на g=0,63 при MCI. По этой когнитивной шкале оценка при болезни Альцгеймера была примерно вдвое выше, чем у донепезила, а при MCI — ещё выше.

Это непрямое сравнение. Исследования упражнений и донепезила различались по составу участников, контрольным условиям, ослеплению, качеству плацебо и сопутствующим вмешательствам. В исследованиях препаратов можно применять плацебо; в исследованиях упражнений невозможно полностью скрыть от участников, выполняют ли они упражнения. Кроме того, доказательства по упражнениям при болезни Альцгеймера были получены на гораздо меньшей выборке, чем доказательства по донепезилу: 524 против 2 984 участников. Эти различия не позволяют утверждать, что упражнения окончательно превзошли донепезил.

Тем не менее результат согласуется с более широкой литературой. Байесовский сетевой метаанализ Yuan Yuan и соавторов 2024 года показал, что аэробные упражнения и сочетание аэробных и силовых упражнений занимают наивысшие позиции по влиянию на когнитивные функции у людей с болезнью Альцгеймера и деменцией. В качестве возможных механизмов были предложены уменьшение отложения бета-амилоида и улучшение цереброваскулярной функции, однако эти биологические результаты не доказывают, что когнитивные эффекты были вызваны каким-либо из этих путей.

Другие обзоры указывают в том же направлении, но не определяют оптимальную программу. Систематический обзор и метаанализ 2024 года связал длительные упражнения и многокомпонентные вмешательства с лучшими когнитивными исходами и более низким риском MCI и деменции у пожилых людей. Сетевой метаанализ 2025 года аналогично изучал, какие типы, частота и продолжительность упражнений лучше всего поддерживают когнитивные функции у пожилых людей. Эти результаты подтверждают, что физическая активность — серьёзное вмешательство для здоровья мозга, но не устанавливают единую универсальную дозу для людей с MCI или болезнью Альцгеймера.

Исследование EXERT 2025 года особенно актуально, поскольку это было многоцентровое рандомизированное исследование фазы 3 контролируемых упражнений у взрослых с MCI, в котором оценивали когнитивные функции и биомаркеры болезни Альцгеймера. Исследование EXERT укрепляет основания для изучения структурированных упражнений в этой популяции, однако доступное резюме не содержит достаточно подробных данных об исходах, чтобы здесь количественно оценить результаты по когнитивным функциям или биомаркерам.

Огромная оценка EPA имеет слабую основу

Сетевой метаанализ Tseng и соавторов 2023 года сопоставил 52 рандомизированных исследования с общим числом 21 111 участников, изучавших одобренные FDA методы лечения и нутритивные вмешательства при деменции вследствие болезни Альцгеймера. Он поставил добавки омега-3 с преобладанием EPA — примерно 1 500–2 000 мг в день в сочетании с антиоксидантами — на первое место по влиянию на когнитивные функции, с SMD=3,00 (95%-й ДИ от 1,84 до 4,16).

Это впечатляющий результат. Но он также требует осторожности. В узел EPA вошли только шесть исследований омега-3. Доверительный интервал охватывает 2,32 единицы стандартизированной разности средних, что указывает на существенную неточность, хотя ноль в него не входит. В опубликованной аннотации не приведена гетерогенность этих шести исследований, поэтому читатели не могут оценить, насколько согласованными были их результаты. Оценка приемлемости была столь же нестабильной: отношение шансов прекращения участия — 0,46, при 95%-м ДИ от 0,04 до 5,87. Такой интервал совместим как с гораздо меньшим, так и с гораздо большим числом прекращений участия и не может служить основанием для выводов о переносимости.

Более серьёзная проблема — расхождение с остальной литературой по омега-3. Систематический обзор и метаанализ дозозависимости Kosti и соавторов 2022 года показал, что исследования добавок EPA+DHA не смогли предоставить доказательств защиты когнитивных функций. В этих исследованиях применялись смешанные составы EPA/DHA, а не режим с преобладанием EPA, использованный Tseng и соавторами, поэтому они не опровергают напрямую именно это вмешательство. Однако они делают огромную оценку эффекта EPA менее правдоподобной, пока её не воспроизведут специальные, более крупные исследования.

Наблюдательные исследования также не дают ясного подтверждения. Обзор проспективных когорт Wei и соавторов 2023 года выявил непоследовательные связи между добавками омега-3, потреблением с пищей, показателями в крови, деменцией и снижением когнитивных функций. Качество питания, физические упражнения, доход, образование и доступ к медицинской помощи могут быть связаны с потреблением рыбы. Связи в когортных исследованиях могут формировать гипотезы; причинное утверждение должны подтверждать рандомизированные исследования добавок.

Более новые препараты могут изменить сравнение

Донепезил — не вся история лекарственного лечения. Антитела к амилоиду, такие как леканемаб и донанемаб, нацелены на патологию заболевания, а не на передачу сигналов ацетилхолина. Сетевой метаанализ обновлённых препаратов для лечения болезни Альцгеймера 2025 года описал обнадёживающие когнитивные и клинические результаты, одновременно отметив сохраняющиеся разногласия. В доступной аннотации не приведены стандартизированные эффекты по MMSE или ADAS-Cog, которые можно было бы справедливо сопоставить с оценкой для донепезила g=0,23 или оценками для упражнений.

Отсутствие такого сравнения существенно. Было бы неверно использовать симптоматический препарат эпохи 1990-х в качестве единственного ориентира для всей современной фармакотерапии. Столь же неверно предполагать, что новые препараты уже продемонстрировали преимущество для когнитивных функций над упражнениями без непосредственно сопоставимых данных.

Как использовать эти данные

Упражнения заслуживают применения уже сейчас, поскольку несколько обобщений рандомизированных исследований подтверждают их пользу для когнитивных функций, их более широкая польза для физического здоровья хорошо установлена, а риски управляемы, если программа соответствует состоянию здоровья и подвижности человека. Аэробные упражнения и сочетание аэробных и силовых программ имеют наиболее убедительную поддержку для конкретных видов активности в доказательствах при болезни Альцгеймера и деменции, однако врачи или квалифицированные специалисты по физическим упражнениям должны адаптировать нагрузку с учётом риска падений, сердечно-сосудистых заболеваний, старческой астении, боли и инвалидности.

EPA не заслуживает такой же уверенности. Результат SMD=3,00 интересен, но не меняет практику: шесть исследований, отсутствие данных о гетерогенности в доступной аннотации, неинформативная оценка прекращения участия и противоречие с более широкими данными по добавкам. Ни одно рандомизированное исследование с участием людей в этой доказательной базе не сравнивало упражнения в сочетании с EPA ни с каждым вмешательством по отдельности, ни с фармакотерапией болезни Альцгеймера. Утверждения, что комбинация действует через взаимодополняющие механизмы, остаются теорией.

Практический вывод менее эффектен, чем «образ жизни побеждает лекарства». Упражнения демонстрируют убедительный эффект на когнитивные функции и имеют множество независимых оснований для рекомендации. Средний эффект донепезила скромен. EPA остаётся проблемой воспроизводимости, прикрытой очень большим размером эффекта.