Стимуляция блуждающего нерва и боль при отмене опиоидов

Транскутанная стимуляция шейной ветви блуждающего нерва (tcVNS) может влиять на вегетативное состояние, сопровождающее боль при отмене опиоидов. Такой интригующий результат получен в пилотном исследовании 2025 года. Однако он не доказывает, что устройство лечит боль при отмене.

Исследование показало, что изменения вариабельности сердечного ритма (ВСР) и вариабельности дыхательного пульса (ВДП) соответствовали изменениям оценок боли во время стимуляции. Эта закономерность согласуется с биологически правдоподобной гипотезой: изменение вегетативной активности может менять восприятие боли. Однако в клиническом сравнении участвовали всего 20 человек, из которых девять получили активную стимуляцию. Результат по боли достиг общепринятой статистической значимости, но исследование было слишком малым и содержало слишком много смешивающих факторов, чтобы определять тактику лечения.

Сигнал по боли получен у девяти участников, получавших лечение

В пилотном исследовании Gazi и соавторов участники, проходившие отмену опиоидов, в течение двухчасового протокола получали либо активную шейную стимуляцию устройством gammaCore, либо имитацию стимуляции. В группе активной стимуляции оценка боли по числовой рейтинговой шкале (NRS) в среднем снизилась на 0,8 пункта при стандартном отклонении 2,4. В группе имитации стимуляции показатель вырос на 0,9 пункта. Таким образом, межгрупповая разница составила около 1,7 пункта при p = 0,045.

Этот результат требует осторожной формулировки. Значение p ниже 0,05 означает, что наблюдаемая разница достигла статистического порога, установленного в исследовании; оно не подтверждает надежный клинический эффект. Стандартное отклонение в группе активной стимуляции было больше, чем среднее улучшение, поэтому индивидуальные исходы сильно различались. Сообщенный стандартизированный эффект — d Коэна около 0,71 — относится к общепринятому среднему диапазону, но оценки, полученные у девяти леченных участников, случайно могут существенно отклоняться как в большую, так и в меньшую сторону.

Ухудшение в группе имитации стимуляции дополнительно усложняет интерпретацию. Симптомы отмены опиоидов со временем могут усиливаться, и не связанное с лечением усиление боли в ходе двухчасовой оценки увеличило бы видимую разницу между группами, даже если активная стимуляция оказывала лишь небольшой прямой обезболивающий эффект. Дизайн исследования не позволял четко отделить естественное течение отмены от эффекта лечения.

Кроме того, использовалась только одна пара оценок боли до и после вмешательства, а данные последующего наблюдения не приводились. Кратковременное изменение сообщаемой пациентом боли могло отражать обезболивание, снижение возбуждения, отвлечение внимания, изменение тяги к опиоидам или обычную динамику симптомов отмены со временем. Протокол включал предъявление связанных с опиоидами стимулов во время стимуляции, что еще сильнее затрудняет разграничение: стресс и тяга, вызванные такими стимулами, могут влиять и на вегетативные показатели, и на оценки боли.

Результат по биомаркерам правдоподобен, но ВСР не выявляет механизм

Более интересным выводом исследования была совместная изменчивость кардиореспираторных показателей и боли. ВСР описывает вариацию интервалов между сердечными сокращениями. Некоторые показатели ВСР, особенно высокочастотные, часто связаны с парасимпатической активностью. ВДП отражает вариацию, связанную с сигналами дыхательного пульса. Если боль снижалась по мере изменения этих показателей во время tcVNS, модуляция вегетативной активности — разумная гипотеза, которую стоит проверить.

Связь между ВСР и болью не была впервые обнаружена в этом пилотном исследовании. Систематический обзор Forte и соавторов 2022 года показал, что индексы ВСР были связаны с реактивностью на экспериментальную и клиническую боль в различных популяциях. Li и соавторы также установили, что вегетативные показатели соответствовали устойчивости к боли на этапах ожидания, переживания боли и восстановления. Эти результаты делают ВСР разумным выбором для измерений. Но корреляция во время стимуляции не доказывает, что облегчение боли вызвала передача сигналов по блуждающему нерву.

Предполагаемый путь нейроанатомически правдоподобен: афферентные волокна блуждающего нерва могли бы влиять на ядро одиночного пути, а затем на голубое пятно и нисходящие норадренергические системы, которые влияют на обработку болевых сигналов в спинном мозге. Однако исследования у людей в этой области не прослеживают напрямую эту цепь у людей, проходящих отмену опиоидов. Они подтверждают правдоподобие, но не служат подтверждением.

ВСР также реагирует на множество факторов помимо модулирующей боль вагусной активности. Во время отмены опиоидов могут меняться частота сердечных сокращений, артериальное давление, потоотделение, дистресс и дыхание. Исследование индекса анальгезии-ноцицепции, рассчитываемого по ВСР иллюстрирует эту проблему: высокочастотная ВСР также может предсказывать сердечно-сосудистый исход — гипотензию — у пациенток, получающих спинальную анестезию при кесаревом сечении. Это физиологический сигнал, на который влияют несколько факторов, а не специальный измеритель боли.

ВДП в данном случае еще более исследовательский показатель. На протяжении всего протокола участники носили маски COVID-19, которые напрямую влияли на измерения ремнем для оценки дыхательных усилий. Это ограничение ослабляет наиболее новый анализ биомаркеров в исследовании.

Направление изменений менее однозначно, чем предполагает теория

Наиболее серьезный вызов простой идее «больше парасимпатической активности — меньше боли» исходит из исследования Bakken и соавторов 2022 года с участием людей, лечившихся по поводу рецидивирующей или постоянной боли в шее. В этом случае манипуляционная терапия позвоночника вызывала острый паттерн, согласующийся с усилением симпатической активности: отношение LF/HF повышалось, тогда как мощность в высокочастотном диапазоне снижалась. На этом фоне боль уменьшалась.

Это не опровергает пилотное исследование tcVNS. Популяции, вмешательства и болевые состояния различаются. Однако оно показывает, почему направление изменения ВСР само по себе не позволяет установить механизм обезболивания. В разных контекстах снижению боли могут сопутствовать как изменения, ориентированные на симпатическую, так и на парасимпатическую активность.

Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва может изменять вегетативные показатели, но ее эффекты зависят от контекста и параметров. Рандомизированное перекрестное исследование Atanackov и соавторов показало, что частота и ширина импульса существенно влияли на реакции ВСР на аурикулярную стимуляцию у здоровых взрослых. Перекрестное исследование Sanchez-Perez и соавторов с имитацией стимуляции в качестве контроля показало, что стимуляция ушной ветви блуждающего нерва и срединного нерва снижала маркеры острого стресса у здоровых молодых взрослых.

Эти исследования подтверждают общий тезис о том, что неинвазивная стимуляция может влиять на вегетативное состояние. Они не могут подтвердить протокол шейной стимуляции gammaCore, использованный при отмене опиоидов. Аурикулярные протоколы обычно воздействуют на полость ушной раковины или козелок при более низких частотах, тогда как в пилотном исследовании применялась правосторонняя шейная стимуляция с синусоидальной несущей частотой 5 кГц. Различия в месте воздействия и параметрах могут задействовать разные волокна и вызывать разные эффекты.

Данные о стимуляции блуждающего нерва при других болевых состояниях не переносятся автоматически

Существуют контролируемые данные о том, что транскутанная аурикулярная стимуляция блуждающего нерва может снижать боль при других состояниях. Рандомизированное исследование Akkurt и соавторов 2025 года сообщило о снижении боли и улучшении настроения у женщин с фибромиалгией, получавших левостороннюю или двустороннюю аурикулярную стимуляцию. Рандомизированное исследование Yildiz Kizkin и соавторов 2025 года сообщило об обезболивающих эффектах у людей с первичной дисменореей. Yokota и соавторы также изучали стимуляцию полости ушной раковины во время экспериментальной боли, используя объективную меру — ноцицептивный рефлекс отдергивания, — и сообщили о корреляциях с парасимпатическими индексами.

Это полезные основания для дальнейшего изучения вопроса. Фибромиалгия, менструальная боль, экспериментальные ноцицептивные рефлексы и гипералгезия, связанная с отменой, не являются взаимозаменяемыми конечными точками. Ни аурикулярную стимуляцию, ни результаты ее исследований нельзя рассматривать как косвенный показатель эффективности шейной стимуляции во время отмены опиоидов.

Что могло бы ответить на клинический вопрос?

Для подтверждающего исследования потребовалось бы примерно от 80 до 100 участников в каждой группе, чтобы проверить клинически значимую разницу по NRS не менее 1,5 пункта при допущении стандартного отклонения около 2,5. В нем следует использовать имитацию стимуляции, сопоставимую по времени, стабилизировать лечение отмены во время оценки или тщательно учитывать его, стандартизировать время после последнего приема опиоидов и тип опиоида, многократно оценивать боль и наблюдать участников дольше двух часов.

Следует также сравнить tcVNS с реальными альтернативами. NSS-2 Bridge — устройство для чрескожной электрической стимуляции нервного поля — получило разрешение FDA в 2017 году для контроля симптомов отмены опиоидов. Опубликованных прямых сравнительных исследований с tcVNS, аурикулярной VNS или TENS при боли, связанной с отменой, нет. gammaCore имеет разрешение FDA для лечения кластерной головной боли и профилактики мигрени, но не для отмены опиоидов; его применение при отмене было бы исследовательским и вне зарегистрированных показаний.

Корреляция биомаркеров — правомерный ранний сигнал: вегетативное состояние и боль менялись одновременно. Она не позволяет утверждать, что tcVNS надежно облегчает боль при отмене опиоидов, и не устанавливает, что доказанной причиной является усиление парасимпатической активности.

Пока что tcVNS следует изучать в более качественных исследованиях, а не включать в самостоятельные планы лечения отмены. Отмена опиоидов может быть серьезным с медицинской точки зрения состоянием, и план лечения должен определяться клинической помощью с доказанной эффективностью.