Снижают ли препараты GLP-1 риск судорог? Предварительный сигнал

Агонисты рецепторов GLP-1, возможно, не только снижают уровень глюкозы и массу тела: анализ 2024 года выявил меньше зарегистрированных случаев судорог с поздним началом и эпилепсии среди людей, принимавших эти препараты. Этот результат вызывает интерес, поскольку два других класса сахароснижающих препаратов не продемонстрировали такой закономерности. Однако рассматривать препарат GLP-1 как средство профилактики судорог пока совершенно преждевременно.

Наиболее осторожная трактовка данных такова. У пожилых людей с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым или почечным риском агонисты рецепторов GLP-1 были связаны с меньшим числом пассивно зарегистрированных событий, связанных с судорогами, в исследованиях, предназначенных для оценки сердечно-сосудистых и почечных исходов. Это может отражать прямое действие в головном мозге, меньшее число инсультов, случайность или сочетание всех трёх факторов.

Связь, которую невозможно объяснить только контролем глюкозы

Метаанализ Sindhu и соавторов 2024 года объединил 27 плацебо-контролируемых исследований сердечно-сосудистых и почечных исходов с участием 197 910 человек. Средний возраст участников составлял около 65 лет, 65,6% были мужчинами, а средняя продолжительность наблюдения — 29,2 месяца. Среди всех изученных новых сахароснижающих препаратов анализ выявил статистически значимое снижение риска комбинированной конечной точки — судорог с поздним началом и эпилепсии — на 24% по сравнению с плацебо.

Результаты по подгруппам сделали вывод одновременно более интересным и менее однозначным. В восьми исследованиях агонистов рецепторов GLP-1, включивших в общей сложности примерно 60 000 участников, было зарегистрировано 30 случаев судорог в группах препаратов и 48 — в группах плацебо. В пяти исследованиях ингибиторов DPP-4 с участием около 47 500 человек было отмечено 20 и 22 события соответственно. В четырнадцати исследованиях ингибиторов SGLT2 с участием около 90 000 человек зарегистрировали примерно 45 и 48 событий соответственно; результаты отдельных исследований различались. Ни в одной из подгрупп без GLP-1 статистически значимого снижения не было.

Такая закономерность не согласуется с простым объяснением, согласно которому снижение глюкозы крови автоматически уменьшает риск судорог. Но она не доказывает, что препараты GLP-1 действуют как противосудорожные средства. Редкие события дают нестабильные оценки, а популяции пациентов, периоды наблюдения и отдельные препараты различались между исследованиями.

Независимое исследование Cheng и соавторов 2025 года с использованием TriNetX выявило более низкий риск эпилепсии у людей с диабетом 2 типа, применявших агонисты рецепторов GLP-1, по сравнению с активной группой сравнения, получавшей ингибиторы DPP-4. Этот результат из реальной клинической практики указывает в том же направлении, что и метаанализ рандомизированных исследований. Однако это по-прежнему наблюдательная связь: сопоставление может уменьшить измеряемые различия между группами, но не способно устранить эффект более здорового пользователя, различия в клиническом наблюдении или неодинаковую выявляемость судорог.

Почему прямое действие в головном мозге правдоподобно

Рецепторы GLP-1 присутствуют в гиппокампе и коре головного мозга — областях, участвующих в возникновении судорог. В моделях на животных и клетках аналоги GLP-1 уменьшали воспаление, окислительный стресс и гибель клеток; поддерживали нейрогенез в гиппокампе; а также изменяли передачу сигналов, связанную с ГАМК. В принципе, эти механизмы могли бы влиять на судорожную готовность.

Обзор Manavi и соавторов 2022 года обобщает эти результаты, касающиеся нейропротекции и нейромедиаторов, в доклинических моделях эпилепсии. Систематический обзор семаглутида 2024 года в исследованиях на животных и клеточных линиях также описывает экспрессию рецепторов GLP-1 в цепях гиппокампа и коры, а также влияние на нейровоспаление, апоптоз, окислительный стресс и нейрогенез.

Биологическая правдоподобность полезна, но не является доказательством у людей. Модели судорог у грызунов ненадёжно предсказывают противосудорожные эффекты у людей, и ни одно исследование фармакодинамики у человека не показало, что клинические дозы агонистов рецепторов GLP-1 повышают судорожный порог или снижают электроэнцефалографическую судорожную активность. Препарат может улучшать несколько лабораторных показателей, связанных с повреждением головного мозга, и при этом не предотвращать судороги у пациентов.

Объяснения через инсульт может быть достаточно

Основное альтернативное объяснение связано с сосудами, а не с прямым неврологическим действием. Цереброваскулярные заболевания — одна из ведущих причин эпилепсии с поздним началом, особенно у пожилых пациентов с высоким риском, включённых в эти исследования сердечно-сосудистых исходов. Если препарат GLP-1 предотвращает инсульты, он может также предотвращать часть постинсультных судорог, не изменяя напрямую возбудимость нейронов.

Многоцентровое когортное исследование Costa и соавторов 2026 года с сопоставлением по склонности сообщило о лучших исходах при применении агонистов рецепторов GLP-1 при ишемическом инсульте, аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии и внутримозговом кровоизлиянии. Эти данные поддерживают сосудистый механизм; они не устанавливают прямого противосудорожного эффекта.

Sindhu и коллеги извлекли данные о числе инсультов, но не провели анализ судорог с поправкой на инсульт. В результате имеющиеся данные не позволяют оценить, какая часть связи с судорогами, если она вообще существует, обусловлена меньшим числом цереброваскулярных событий. Это различие меняет клинический смысл результата. Предотвращение инсульта чрезвычайно ценно, но это не то же самое, что доказать способность препарата предотвращать эпилепсию независимо от профилактики инсульта.

В объединённом результате есть серьёзные слабые места

Метаанализ был крупным, но данных о судорогах в нём было мало. Ни в одном из 27 исследований судороги или эпилепсия не были заранее определены как исход. Исследователи извлекали события из сообщений о нежелательных явлениях, направленных в ClinicalTrials.gov, а не из плановых неврологических обследований или экспертной оценки исходов. Авторы оценили риск выборочного представления данных как высокий во всех включённых исследованиях, поскольку это был постфактум-анализ категорий нежелательных явлений.

Определения также различались. В исследованиях не было стандартизированного, проверяемого различия между судорогами и эпилепсией, а исследователи исключили судороги, связанные с отменой алкоголя, уже после сбора данных. Первый неспровоцированный судорожный приступ после инсульта мог по-разному кодироваться в разных исследованиях. Объединение непоследовательных обозначений может внести достаточно диагностического шума, чтобы исказить результат по редким событиям.

Частота событий оставалась ниже 1% в каждой подгруппе. Авторы использовали методы Мантеля—Хензеля для основного анализа и отношения шансов Пето для анализа чувствительности. Редкие события создают трудности для обоих подходов, особенно когда в исследованиях есть группы без событий. Статистическая значимость в объединённом анализе редких событий не определяет ни величину, ни даже устойчивость клинического эффекта.

Результаты отдельных исследований GLP-1 были противоречивыми. В REWIND при применении дулаглутида 1,5 мг было зарегистрировано 10 случаев судорог против 9 при плацебо среди 9 901 участника. В AMPLITUDE-O при применении эфпегленатида зарегистрировали 4 события против 2 при плацебо среди 4 076 участников. В ELIXA, где изучали ликсисенатид у 6 068 участников, было зарегистрировано 0 событий против 1. Эти числа слишком малы, чтобы определить, помогает ли какой-либо отдельный препарат, вредит или не оказывает ни того ни другого.

Анализ только эпилепсии даёт ещё одно основание для осторожности. В исследованиях GLP-1 было зарегистрировано 15 случаев эпилепсии в группах лечения и 17 — в группах плацебо; различие не было статистически значимым. Поэтому комбинированная конечная точка может отражать меньшее число острых судорог, а не менее выраженный эпилептогенез, либо событий может просто быть недостаточно, чтобы ответить на вопрос об эпилепсии.

У агонистов рецепторов GLP-1 есть связь с риском судорог, которую стоит изучать. Однако пока доказательства недостаточно убедительны, чтобы назначать их для профилактики судорог.

Что это означает на практике

Ни один агонист рецепторов GLP-1 не имеет показаний для лечения эпилепсии или профилактики судорог. У людей с диабетом 2 типа могут быть обоснованные метаболические, сердечно-сосудистые причины или причины, связанные с контролем массы тела, для применения этих препаратов вместе с врачом. Возможная польза в отношении судорог должна оставаться второстепенным соображением с низкой степенью уверенности, а не причиной для начала терапии.

Эти результаты также не распространяются автоматически на молодых людей, людей без диабета или людей, использующих семаглутид либо родственные препараты только при ожирении. В рандомизированные исследования включали людей с диабетом 2 типа и существенным сердечно-сосудистым или почечным риском — популяцию с более высокой сосудистой нагрузкой и иным соотношением причин эпилепсии.

Следующее полезное исследование должно заранее определить и экспертно оценивать судороги, сравнить препараты GLP-1 с активными методами лечения, обеспечивающими сходный гликемический контроль, а также отделить события, опосредованные инсультом, от событий, возникающих без предшествующего сосудистого повреждения. До тех пор честный вывод остаётся сдержанным: эта связь биологически согласуется с известными механизмами и независимо воспроизводится в данных реальной практики, но пока лишь формирует гипотезу.