Безопасность ЗТТ для сердца: TRAVERSE успокаивает, риск тромбов сохраняется

Заместительная терапия тестостероном не повысила совокупный риск смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта или инсульта в крупнейшем исследовании, разработанном для ответа на этот вопрос. Но это же исследование показало более сложную картину безопасности: тестостерон изменял показатели клеток крови, и эти изменения были связаны с венозной тромбоэмболией.

Это не превращает ЗТТ в сердечно-сосудистую катастрофу и не делает нормальный общий анализ крови хрустальным шаром. Но это означает, что обнадёживающий средний результат не должен заслонять индивидуальный риск тромбов — особенно если во время лечения повышаются гематокрит, нейтрофилы или моноциты.

TRAVERSE успешно прошло основную сердечно-сосудистую проверку

В исследовании TRAVERSE 5 246 мужчин с гипогонадизмом в возрасте от 45 до 80 лет, с уже имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском, были рандомизированы для получения трансдермального геля с тестостероном или плацебо. Целевым уровнем лечения была концентрация тестостерона в сыворотке от 350 до 750 нг/дл. Средняя длительность наблюдения за участниками составила 33,0 ± 12,1 месяца.

Первичной конечной точкой были серьёзные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE): смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. MACE произошли у 182 мужчин, получавших тестостерон (7,0%), и у 190, получавших плацебо (7,3%). Отношение рисков составило 0,96 (95%-й ДИ: от 0,78 до 1,17), и исследование соответствовало заранее заданному критерию не меньшей эффективности (P<0,001).

С практической точки зрения этот результат свидетельствует против существенного повышения риска инфаркта или инсульта при применении трансдермального тестостерона в заместительной дозе у мужчин, похожих на участников исследования. Он не доказывает, что тестостерон предотвращает сердечно-сосудистые события; доверительный интервал включает как умеренный вред, так и умеренную пользу. Вывод уже и полезнее: по первичной конечной точке MACE в исследовании тестостерон не был хуже плацебо.

В TRAVERSE также сообщалось о более высокой частоте лёгочной эмболии, фибрилляции предсердий и острого повреждения почек в группе тестостерона. В опубликованной аннотации не приведены числа событий, отношения рисков или доверительные интервалы, необходимые для точной количественной оценки различия по лёгочной эмболии. Эта недостающая точность имеет значение, поскольку лёгочная эмболия — это исход для пациента, а не любопытный лабораторный показатель.

Анализ клеток крови добавляет оговорку о риске тромбов

Заранее запланированный анализ 5 204 участников TRAVERSE изучал, связаны ли вызванные тестостероном изменения циркулирующих клеток крови с тромбоэмболическими событиями. В анализе лейкоцитов TRAVERSE 2025 года участники получали гель с тестостероном или плацебо в среднем 21,7 ± 14,1 месяца.

По сравнению с плацебо тестостерон значимо увеличивал число нейтрофилов и моноцитов и значимо снижал число лимфоцитов и тромбоцитов. Направление этих изменений установлено рандомизированным сравнением. В доступных результатах анализа не приводятся абсолютная величина изменений числа клеток или время их возникновения, поэтому он не может точно указать врачам, когда показатель достигает пика, или установить основанный на доказательствах график общего анализа крови.

Связи с событиями заслуживают внимания, но требуют осторожных формулировок. При каждом увеличении вызванного тестостероном числа нейтрофилов на 1 стандартное отклонение шансы венозной тромбоэмболии возрастали на 32% (отношение шансов 1,32; 95%-й ДИ: от 1,01 до 1,73). При таком же увеличении числа моноцитов шансы ВТЭ возрастали на 39% (отношение шансов 1,39; 95%-й ДИ: от 1,08 до 1,79). Обе оценки оставались статистически значимыми после поправки на распределение по лечению.

Абсолютные количества нейтрофилов и моноцитов во время лечения также предсказывали MACE: отношения шансов составляли 1,25 (95%-й ДИ: от 1,12 до 1,40) и 1,18 (95%-й ДИ: от 1,06 до 1,31) соответственно. Исходные показатели были сопоставимо связаны с MACE. Это связи внутри данных исследования, а не доказательство того, что избыток нейтрофилов или моноцитов вызвал тромб или сердечно-сосудистое событие. Формальный медиаторный анализ не определил количественно, какая доля различия по лёгочной эмболии, если таковая была, объяснялась изменениями лейкоцитов.

Биологическая обоснованность есть: нейтрофилы и моноциты могут участвовать в коагуляции и воспалении. Однако ни одно описанное здесь исследование на людях напрямую не показывает, что тестостерон в заместительной дозе запускает образование внеклеточных ловушек нейтрофилов или активность тканевого фактора моноцитов. Правдоподобие — повод для изучения, но не замена измерениям.

Гематокрит — отдельный путь, за которым стоит наблюдать

Тестостерон также может увеличивать массу эритроцитов. В ретроспективном когортном исследовании Ory и коллеги обнаружили, что мужчины, у которых на фоне приёма тестостерона развилась вторичная полицитемия — определяемая как гематокрит выше 52%, — имели более высокий риск MACE и ВТЭ в течение первого года лечения.

Это исследование не может установить, что повышенный гематокрит вызвал эти события. В отличие от TRAVERSE, оно не было рандомизированным, а пациенты, у которых развивается полицитемия, могут отличаться от тех, у кого она не развивается, по факторам, влияющим на риск. Тем не менее оно выявляет клинически измеряемый маркер риска с биологически отличающимся обоснованием: более высокий гематокрит может повышать вязкость крови. Повышение гематокрита и увеличение числа нейтрофилов или моноцитов могут сосуществовать, но исследования не оценивают их совместный эффект количественно.

Это различие также помогает объяснить, почему широкие утверждения о «ЗТТ и тромбах» обычно не работают. Риск может концентрироваться у людей, у которых развиваются определённые связанные с лечением изменения, а не распределяться равномерно между всеми пользователями.

Почему более широкая совокупность доказательств не даёт простого ответа «да» или «нет»

Как отмечается в статье Ory, метаанализы рандомизированных исследований не выявили устойчивой универсальной связи между терапией тестостероном и ВТЭ. Этот нулевой результат на уровне популяции согласуется с обнадёживающим исходом TRAVERSE по первичной конечной точке MACE. Он также может сосуществовать с риском в подгруппах: в исследованиях может быть недостаточно эпизодов тромбоза, срок наблюдения может быть ограничен, либо в среднем объединяются пациенты с очень разной исходной предрасположенностью.

Результат по тромбоцитам добавляет ещё одну неопределённость. В анализе клеток крови TRAVERSE тестостерон снижал число тромбоцитов — изменение, которое теоретически могло бы уменьшать первичный гемостаз. Доступные доказательства не позволяют количественно согласовать этот эффект с результатами по нейтрофилам и моноцитам. Более высокая частота лёгочной эмболии в группе тестостерона показывает, почему не следует считать, что снижение числа тромбоцитов разрешает вопрос о суммарной склонности к тромбообразованию.

Данные об эндогенных гормонах указывают в другом направлении. В исследовании менделевской рандомизации 2023 года, проведённом Wang и соавторами, были рассмотрены проспективные когорты из 3 051–4 673 мужчин, за которыми наблюдали от 17 до 21 года; в них не было выявлено устойчивой связи между эндогенным тестостероном и ВТЭ. Это не устанавливает безопасность каждого назначения тестостерона. Оно поддерживает более узкий вывод: риски, наблюдаемые при экзогенном лечении, могут зависеть от дозы, способа введения, связанных с лечением изменений крови и исходного состояния здоровья пациента, а не только от концентрации тестостерона.

Кого изучали — и кого не изучали

В TRAVERSE включали пожилых цисгендерных мужчин с гипогонадизмом и установленным или повышенным сердечно-сосудистым риском; средний ИМТ составлял около 35 кг/м². Это важная популяция, но не все люди, применяющие тестостерон. Само по себе ожирение может повышать число нейтрофилов и моноцитов вследствие хронического слабовыраженного воспаления, что может влиять на применимость результатов по лейкоцитам к более худым или метаболически более здоровым мужчинам.

В исследование также не включали мужчин с перенесённой ВТЭ и тромбофилией, в том числе носителей фактора V Leiden. Эти исключения защищают участников исследования, но оставляют существенный пробел в доказательствах для людей, которые с наибольшей вероятностью спросят, способен ли тестостерон усилить уже существующую склонность к тромбообразованию.

Когортное исследование реальной клинической практики 2025 года, проведённое Bonnet и соавторами, изучало исходы терапии тестостероном, включая фибрилляцию предсердий, ВТЭ, сердечно-сосудистые события и смертность, у цисгендерных мужчин и трансмужчин с гипогонадизмом. Включение трансмужчин расширяет доказательную базу за пределы TRAVERSE. Однако оно не делает оценки TRAVERSE переносимыми без поправок: трансмужчины обычно начинают лечение в более молодом возрасте, имеют другие исходные сердечно-сосудистые характеристики и могут получать лечение по иным схемам дозирования.

Польза также должна учитываться при принятии решения

Мониторинг безопасности имеет смысл только в контексте того, почему человек рассматривает терапию. В РКИ с участием 83 мужчин в возрасте 65 лет и старше с ожирением, старческой астенией и низким тестостероном добавление тестостерона к интенсивному изменению образа жизни улучшало показатели физической функции за шесть месяцев сильнее, чем одно лишь изменение образа жизни. Этот результат подтверждает возможную функциональную пользу в отобранной популяции; он не устанавливает сердечно-сосудистую пользу.

Клинические рекомендации по-прежнему различают классический гипогонадизм, вызванный идентифицируемым заболеванием, и возрастное снижение уровня тестостерона, при котором соотношение пользы и риска остаётся менее определённым. В клиническом обзоре 2023 года Grossmann и соавторов рекомендуется индивидуальная оценка, а не автоматическое назначение лечения только из-за низкого лабораторного показателя.

Что должно включать осторожное обсуждение ЗТТ

Для пациента, рассматривающего ЗТТ, разумной реакцией на эти результаты будут мониторинг и учёт контекста, а не паника. Исходный общий анализ крови с лейкоцитарной формулой может выявить повышенное число нейтрофилов или моноцитов до лечения. Повторный общий анализ крови с лейкоцитарной формулой может обнаружить связанные с лечением изменения, хотя опубликованный анализ лейкоцитов не устанавливает оптимальный интервал. Гематокрит также требует наблюдения, поскольку значения выше 52% выделили группу повышенного риска в когорте Ory.

Перенесённая ВТЭ, известная тромбофилия, ожирение и повышенное исходное число клеток врождённого иммунитета заслуживают особого клинического внимания. TRAVERSE не может дать прямую оценку риска для пациентов с перенесённой ВТЭ или наследственной тромбофилией, поскольку они были исключены из исследования. Симптомы, совместимые с ВТЭ или лёгочной эмболией, требуют срочной медицинской оценки, а не спора о том, что лабораторный показатель «выглядит немного не так».

TRAVERSE даёт существенные основания для уверенности в отношении серьёзных сердечно-сосудистых событий у мужчин с гипогонадизмом и высоким риском, использующих гель с тестостероном. Его результаты по лейкоцитам и отдельные данные о полицитемии говорят в пользу индивидуальной оценки риска тромбов и мониторинга показателей крови во время лечения.

Честный вывод носит условный характер. Заместительная терапия тестостероном прошла основную проверку сердечно-сосудистой безопасности в изученной популяции. Она также вызывала изменения клеток крови, связанные с ВТЭ и MACE, тогда как лёгочная эмболия чаще возникала в группе лечения. Эти результаты не доказывают единственный причинный путь, но делают утверждение «ЗТТ безопасна для всех» неподтверждённым имеющимися доказательствами.