Тестостероновая ГАТ и тромбы: что показывают данные

У трансгендерных мужчин и других людей, отнесённых к женскому полу при рождении (AFAB), использующих тестостерон для гендерного утверждения, лучшие из доступных исследований не выявили прокоагулянтной картины в анализах крови, наблюдаемой при терапии на основе эстрогенов. В метаанализе 2024 года не изменялись фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), а венозных тромбоэмболических событий не было зарегистрировано. Ограничение — размер выборки: объединённый анализ включал лишь 312 человек. Этого достаточно, чтобы описать распространённые лабораторные изменения, но недостаточно, чтобы исключить редкий исход в виде тромба.

Эти данные относятся к людям AFAB, применяющим экзогенный тестостерон в качестве гендерно-утверждающей гормональной терапии (ГАГТ). Они не устанавливают риск лечения тестостероном у цисгендерных мужчин или женщин, поскольку их возраст, показания к лечению, исходные уровни гормонов и сердечно-сосудистые риски могут отличаться.

Измеряемого прокоагулянтного сдвига нет, но эритроцитов становится больше

Систематический обзор и метаанализ Tienforti и соавторов 2024 года объединил семь исследований — шесть проспективных и одно ретроспективное — с участием 312 людей AFAB, принимающих тестостерон в рамках ГАГТ. Средний возраст участников составлял от 23 до 30 лет. Анализ не выявил значимых изменений фибриногена, АЧТВ или PAI-1; сообщений о тромбоэмболических событиях не было.

Это полезные результаты, особенно потому, что для ГАГТ на основе эстрогенов хорошо описан прокоагулянтный профиль. Однако это данные о биомаркерах и наблюдении за событиями, а не доказательство того, что тестостерон предотвращает образование тромбов или несёт нулевой риск тромбообразования. Нормальный уровень фибриногена не исключает все механизмы, которые могут способствовать тромбозу, а отсутствие событий в небольшой молодой когорте возможно даже при наличии редкого риска.

Наиболее устойчивым изменением крови, связанным с тестостероном, был эритроцитоз: гемоглобин повышался на 1,48 г/дл (95%-й ДИ, от 1,17 до 1,78), а гематокрит — на 4,39 процентного пункта (95%-й ДИ, от 3,52 до 5,26). Неоднородность была низкой для гемоглобина (I²=9%) и умеренной для гематокрита (I²=23%). Более высокий гематокрит может повышать вязкость крови вследствие физического, реологического механизма. Это отличается от активации факторов свёртывания, но всё же имеет клиническое значение.

Долгосрочная клиническая литература также называет эритроцитоз основной гематологической проблемой во время лечения тестостероном. Обзор Schönauer и соавторов 2021 года описывает необходимость постоянного мониторинга и периодической коррекции дозы при длительной терапии. В образовательном обзоре Американского общества гематологии контроль гематокрита также рассматривается как практическая часть ведения пациентов, получающих тестостерон в рамках ГАГТ.

Небольшое повышение МНО, вероятно, отражает особенности пробирки

Tienforti и коллеги всё же выявили статистически значимое повышение международного нормализованного отношения (МНО): +0,02 (95%-й ДИ, от 0,01 до 0,03; p=0,0001). Статистическая значимость отвечает на вопрос, маловероятно ли наблюдаемое различие при нулевой модели; она не говорит, меняет ли это различие состояние здоровья пациента. Изменение МНО на 0,02 представляет аналитический интерес, но клинически крайне мало.

Авторы предложили правдоподобное объяснение: при повышении гематокрита уменьшается доля плазмы в цитратной пробирке с фиксированным объёмом. Если в пробирке содержится слишком много цитрата относительно плазмы, показатели времени свёртывания могут удлиняться, даже когда активность факторов свёртывания не изменилась. Неизменность АЧТВ и фибриногена лучше согласуется с этим объяснением, чем с широким нарушением коагуляции.

Тем не менее это объяснение остаётся гипотезой. Ни в одном из включённых исследований напрямую не измеряли витамин-K-зависимые факторы свёртывания II, VII, IX и X. Этот результат следует интерпретировать как небольшой сдвиг МНО с убедительным объяснением в виде лабораторного артефакта, а не как прямое доказательство того, что тестостерон изменяет или не изменяет каждый компонент коагуляции.

Полезное, но ограниченное сравнение с эстрогеном

Наиболее прямые сравнительные данные получены в 12-месячном проспективном когортном исследовании Scheres и соавторов. Исследователи параллельно наблюдали 100 трансгендерных мужчин и 98 трансгендерных женщин. Применение тестостерона в когорте трансгендерных мужчин не вызвало заметных прокоагулянтных изменений, тогда как терапия на основе эстрогенов у трансгендерных женщин приводила к прокоагулянтным сдвигам, которые могут быть связаны с риском тромбоза.

Поскольку в исследовании обе группы измерялись в рамках одного дизайна и в одну и ту же конечную точку через 12 месяцев, оно уменьшает часть проблем, возникающих при сравнении отдельных исследований. Однако это не превращает такое сравнение в долгосрочное исследование ВТЭ. В течение одного года исследование отслеживало биомаркеры, но ни численность участников, ни длительность наблюдения не позволяли точно оценить редкое клиническое событие.

Тем не менее различие между гормональными схемами имеет значение. Метаанализ Totaro и соавторов 2022 года выявил повышенную распространённость ВТЭ среди трансгендерных женщин, получающих феминизирующую гормональную терапию. Это не доказывает, что риск одинаков для каждой гормональной схемы, и не должно использоваться для переноса профиля риска эстрогенов на ГАГТ с тестостероном. Однако это показывает, что клинически значимые тромботические эффекты, связанные с гормонами, могут становиться заметны при накоплении достаточного объёма данных.

Почему «событий не наблюдалось» — не вердикт о безопасности

Имеющиеся специфичные для AFAB данные обнадёживают в отношении измеренных маркеров коагуляции, но их статистической мощности недостаточно для оценки редких исходов ВТЭ. Участники были молоды — в этой возрастной группе исходная частота ВТЭ низка. Объединённые исследования также имели ограниченную продолжительность наблюдения, не содержали анализа с учётом длительности терапии и не сообщали исходные данные о тромбофилии, такие как фактор V Лейдена, протромбин G20210A или антифосфолипидный синдром. Они также не контролировали и не сообщали о ключевых приобретённых модификаторах риска, включая ИМТ, статус курения и предшествующее применение оральных контрацептивов.

Исследовательская программа Safer и соавторов 2021 года называет отсутствие проспективных данных достаточной статистической мощности о долгосрочных сердечно-сосудистых и тромбоэмболических исходах одним из главных пробелов в трансгендерной медицине. Этот пробел особенно важен для людей, которые почти не представлены в небольших исследованиях: пожилых людей, начинающих ГАГТ, людей с ВТЭ в анамнезе, известной тромбофилией, активным курением или другими установленными факторами риска. Данные о ГАГТ в среднем возрасте также остаются ограниченными, как рассмотрено Mehta и соавторами в 2024 году.

Данные у цисгендерных мужчин не могут решить этот вопрос

Обзор Kowalczyk Mullins и соавторов 2024 года сообщает об отношении частот ВТЭ 1,63 (95%-й ДИ, от 1,12 до 2,37) в первые шесть месяцев применения экзогенного тестостерона у цисгендерных мужчин. Доверительный интервал не включает 1,0, поэтому эта оценка была статистически значимой в данной популяции. Это наиболее отчётливый количественный сигнал ВТЭ, связанный с экзогенным тестостероном, среди имеющихся данных.

Его нельзя количественно переносить на молодых людей AFAB, начинающих тестостероновую ГАГТ. Цисгендерные мужчины, начинающие лечение тестостероном, часто старше, имеют гипогонадизм и находятся в иной исходной сердечно-сосудистой и гормональной среде. Но этот результат нельзя и просто игнорировать: он показывает, что экзогенный тестостерон не является автоматически нейтральным в отношении ВТЭ во всех популяциях. Метаанализ с участием 312 людей AFAB не может подтвердить или опровергнуть наличие сопоставимого риска в этой популяции.

Способ введения и индивидуальная биология могут иметь значение

Метаанализ объединил инъекционные эфиры, трансдермальные формы и подкожные препараты без анализа подгрупп по способу введения. Это существенное ограничение, поскольку проспективное наблюдательное исследование Schutte и соавторов 2022 года показало, что трансдермальная ГАГТ по-разному влияет на воспалительные и гемостатические биомаркеры. Исследование не доказывает, что какой-либо способ введения тестостерона вызывает больше ВТЭ, чем другой, но делает вывод, не учитывающий путь введения, менее надёжным.

Средние популяционные показатели также могут скрывать индивидуальные различия. Проспективное когортное исследование Pallotti и соавторов 2023 года показало, что полиморфизмы рецепторов андрогенов и эстрогенов модифицировали клинические исходы у людей AFAB, получающих тестостероновую ГАГТ. Оно не установило персонализированный алгоритм оценки риска тромбоза, но даёт ещё одну причину не считать объединённое среднее значение гарантией для каждого человека.

Как использовать эти данные

Для человека AFAB, использующего тестостероновую ГАГТ и не имеющего личного или семейного анамнеза ВТЭ, известной тромбофилии, активного курения или других крупных факторов риска, доступные данные дают разумные основания для спокойствия: исследования не выявили эстрогеноподобной прокоагулянтной картины и не зарегистрировали событий ВТЭ. Более надёжно установленная проблема — повышение гемоглобина и гематокрита, что поддерживает необходимость периодического контроля общего анализа крови.

Для человека с перенесённым тромбозом, известной тромбофилией, высоким ИМТ или активным курением данные не дают надёжной оценки риска, поскольку эти группы не были достаточно охарактеризованы в исследованиях. Решения об исходной оценке тромбофилии, форме препарата, дозе и мониторинге следует принимать индивидуально с клиницистом, который может сопоставить анамнез тромбозов человека с преимуществами ГАГТ.

Главный вывод: Тестостероновая ГАГТ у людей AFAB не продемонстрировала измеримой активации прокоагулянтного каскада в доступных небольших исследованиях. Она последовательно повышает гематокрит, а данных пока слишком мало, чтобы исключить редкий риск ВТЭ — особенно для разных форм препаратов, более длительных сроков лечения и пациентов с повышенным риском.