Кето при жировой болезни печени: почему может иметь значение ген PNPLA3

Кетогенная диета может быстро улучшать чувствительность к инсулину и уровень триглицеридов, но это не делает её методом лечения метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD), ранее называвшейся NAFLD. Наиболее убедительные данные по-прежнему свидетельствуют в пользу устойчивого снижения веса и питания в средиземноморском стиле для уменьшения содержания жира в печени. Генетика PNPLA3 добавляет более индивидуальное осложнение: у людей с высокорисковым вариантом GG rs738409 метаболизм жира в печени может протекать иначе, однако ни в одном исследовании кетогенная диета специально не изучалась в этой группе.

Разумный вывод уже, чем его интернет-версия. Для некоторых людей с MASLD кето может быть удобным способом сократить калорийность рациона и улучшить метаболические показатели. Однако оно не заслужило статуса предпочтительного метода лечения, направленного именно на печень, и плохо подходит для универсальных рекомендаций.

Что на самом деле показывают исследования кетогенной диеты

Два исследования 2024 года выявили уменьшение содержания жира в печени после восьми недель очень низкокалорийной кетогенной диеты (VLCKD), однако в обоих изучали экстремальный протокол снижения веса, а не кетоз сам по себе.

В наблюдательном исследовании Sila и соавторов 2024 года 111 взрослых с избыточной массой тела или ожирением и MASLD завершили восьминедельную VLCKD с калорийностью 650–800 ккал в день. Стеатоз оценивали методом транзиентной эластографии. У участников с более выраженным стеатозом исходно наблюдалось наибольшее снижение. Этот результат отчасти может объясняться большим потенциалом для улучшения, однако в исследовании не было рандомизированной контрольной группы. Рацион на 650–800 ккал в день создаёт значительный дефицит энергии, поэтому результат не позволяет определить, какая доля эффекта обусловлена ограничением углеводов, кетозом, снижением веса, регрессией к среднему или всеми четырьмя факторами.

Rinaldi и соавторы сообщили о сходном восьминедельном вмешательстве VLCKD у людей с MASLD и выявили снижение стеатоза у представителей обоих полов. У мужчин уменьшение стеатоза и жёсткости печени было значительно более выраженным, чем у женщин. Различие между полами представляет интерес, но не доказывает, что мужчины эффективнее окисляют жир или что женщины плохо отвечают на кето. В исследовании не было контрольной диеты и последовательного мониторинга кетонов в сыворотке, поэтому оно не позволяет отделить биологические различия от различий в соблюдении диеты, изменении веса, составе тела или других факторах.

Кетогенные диеты могут давать эффекты, не сводящиеся просто к снижению веса. В 10-дневном рандомизированном исследовании с участием 29 взрослых с избыточной массой тела или ожирением и диабетом 2 типа Merovci и соавторы сравнили стандартную диету для поддержания веса, кетогенную диету для поддержания веса и кетогенную диету с добавлением кетонового эфира бета-гидроксибутирата по 8 г каждые восемь часов. Масса тела и жировая масса оставались неизменными, тогда как кетогенная диета улучшала гликемический контроль и чувствительность к инсулину. Это полезное свидетельство в пользу ограничения углеводов как метаболического вмешательства. Содержание жира в печени, фиброз и жёсткость печени не оценивали, поэтому исследование не отвечает на вопрос, улучшает ли кето саму MASLD.

Почему дефицит калорий остаётся главным объяснением

Систематический обзор и метаанализ Houttu и соавторов заключили, что снижение веса и ограничение калорийности обеспечивают большую часть уменьшения содержания жира в печени на фоне диет. Средиземноморский, низкожировой и низкоуглеводный подходы могут быть полезны, если создают устойчивый дефицит энергии. В исследованиях образа жизни потеря примерно 5–10% веса связана со значимым улучшением состояния печени, однако это популяционная зависимость, а не порог, при котором потеря 4,9% не даёт эффекта, а 5,0% — даёт.

Также имеют значение длительность и соблюдение рекомендаций. В шестимесячном рандомизированном исследовании с участием 128 человек с NAFLD и метаболическим синдромом Abbate и соавторы сравнили три программы изменения образа жизни: обычную диету, средиземноморскую диету с более высокой частотой приёмов пищи и средиземноморскую диету в сочетании с физической активностью. Каждая программа была направлена на снижение калорийности на 25–30% и повышение энергозатрат на 400 ккал на 70 кг массы тела. Вмешательства уменьшили содержание жира в печени и улучшили факторы метаболического риска; в исследовании также оценивали маркеры риска для почек. Оно подтверждает знакомый, но устойчивый вывод: диета должна работать достаточно долго, чтобы изменить энергетический баланс.

Краткосрочное улучшение также может не сохраняться. В проспективном когортном исследовании Luo и соавторы наблюдали пациентов с MASLD, ранее не получавших лечения, на 0-й, 24-й и 48-й неделях с использованием MRI-PDFF и оценки жёсткости печени. Ответом со стороны содержания жира в печени считали относительное снижение MRI-PDFF не менее чем на 30% без ухудшения фиброза, после чего выявляли закономерности метаболических нарушений, связанные с потерей устойчивого улучшения. Поэтому многообещающий результат сканирования через восемь недель — это отчёт о прогрессе, а не гарантия.

PNPLA3 меняет постановку вопроса

Вариант PNPLA3 I148M, rs738409, — один из основных распространённых генетических факторов восприимчивости к MASLD и тяжести заболевания. Генотип GG не определяет исход человека, но может усиливать последствия качества питания.

В популяционном когортном исследовании Chen и соавторов 2024 года полигенный риск для печени, включавший PNPLA3, усиливал связь между качеством питания и стеатозом, воспалением и фиброзом. У людей с более высоким генетическим риском более качественный рацион был связан с большей защитой печени, тогда как менее качественный рацион — с худшими исходами. Это было наблюдательное исследование взаимодействия генов и питания, а не исследование кетогенной диеты. Оно подтверждает необходимость серьёзно относиться к качеству питания у людей высокого риска, но не определяет для них конкретную целевую долю углеводов.

Поперечное метаболомное исследование 2025 года даёт основания для осторожности в отношении агрессивных кетогенных диет у носителей PNPLA3 GG. Jegodzinski и соавторы проанализировали профили 353 человек с MASLD; подгруппа с генотипом GG натощак включала около 49 человек. По сравнению с другими генотипами у гомозигот GG были хуже исходные маркеры повреждения печени и выше уровни кетоновых тел натощак и метаболитов цикла трикарбоновых кислот, а также ниже уровень лизина и выше концентрации частиц липопротеинов промежуточной плотности. Эта закономерность согласуется с изменённым окислением жира в печени натощак.

Слово «согласуется» здесь несёт большую смысловую нагрузку. В исследовании никому не назначали кето, не оценивали исходы со стороны печени после ограничения углеводов и не доказывали, что кетогенез вызывает стресс гепатоцитов у носителей GG. Профиль метаболитов натощак — это подсказка, а не противопоказание к питанию. Тем не менее добавление очень низкоуглеводной диеты к генотипу, уже связанному с повышенным уровнем кетонов натощак, требует большей осторожности, чем общее утверждение «кето полезно при жировой болезни печени».

Средиземноморское питание имеет более убедительную доказательную базу для печени

Среди именованных моделей питания средиземноморский стиль имеет более зрелую доказательную базу при MASLD и NAFLD. Метаанализ рандомизированных исследований 2024 года показал, что и средиземноморская, и низкожировая диеты снижали уровни ALT, AST и содержание жира в печени при NAFLD, причём в группе средиземноморской диеты уменьшение жира в печени было более выраженным.

Рандомизированное исследование MEDINA наблюдало людей с NAFLD в течение 12 недель и сообщило об улучшении показателей печени и метаболизма, включая уменьшение содержания жира в печени, измеренного с помощью МРТ, на фоне средиземноморской диеты. В отдельном 12-недельном рандомизированном исследовании, исследовании CHRONO-NAFLD, сообщалось об улучшении показателей печени и метаболизма при ограниченном по времени питании средиземноморского типа у людей с MASLD. Эти исследования не доказывают, что одна модель питания подходит каждому пациенту. Однако они дают средиземноморским подходам более качественную контролируемую доказательную базу по конечным точкам со стороны печени, чем сейчас есть у кето.

Более высокое качество питания в целом также связано с риском фиброза. В поперечных анализах с участием 2 532 участников Framingham Heart Study и 3 295 участников NHANES Gao и соавторы обнаружили, что более высокие показатели по шкалам DASH, Alternative Healthy Eating Index и рациона в средиземноморском стиле были связаны с меньшей жёсткостью печени после поправки на демографические факторы и образ жизни. Дополнительная поправка на содержание жира в печени или ИМТ ослабляла эти связи, что согласуется с возможностью того, что массу тела и стеатоз объясняют часть этой взаимосвязи.

Как использовать эти данные

При MASLD стоит стремиться к устойчивой модели питания, которая создаёт подходящий дефицит калорий, если показано снижение веса. Средиземноморский стиль питания имеет наиболее убедительную контролируемую доказательную базу для улучшения содержания жира в печени. Ограниченное по времени питание может быть полезным, если помогает соблюдать рекомендации, а не потому, что время приёма пищи способно перевесить общее потребление.

Кето разумно рассматривать как один из вариантов, если оно улучшает соблюдение рекомендаций, гликемический контроль или уровень триглицеридов, и при необходимости проводится под медицинским наблюдением. Не следует считать, что его ранние метаболические эффекты равнозначны регрессу фиброза или стойкому восстановлению печени. Экзогенные кетоновые соли и эфиры не имеют подтверждения в клинических исследованиях по конечным точкам со стороны печени при MASLD, поэтому на основании исследований кетогенной диеты им не место в плане лечения печени.

Если известно о носительстве PNPLA3 rs738409 GG, до получения результатов исследований с разделением по генотипам стоит отдавать предпочтение высокому общему качеству питания, а не агрессивным попыткам вызвать кетоз. Обсуди генетические результаты и мониторинг состояния печени с врачом, особенно при повышенных уровнях печёночных ферментов, диабете, риске выраженного фиброза или при рассмотрении очень низкокалорийной диеты. Имеющиеся биологические данные оправдывают осторожность, но не уверенность.

При жировой болезни печени наиболее обоснованная цель — устойчивое улучшение веса, качества питания, метаболического здоровья и измеряемого риска для печени, а не определённое значение кетонов.