Как гормоны могут влиять на обучение страху — и что меняют противозачаточные таблетки

У женщин посттравматическое стрессовое расстройство развивается примерно вдвое чаще, чем у мужчин. Различия в подверженности травматическим событиям, социальной поддержке и обращении за помощью объясняют часть этого разрыва, но не исчерпывают его. Исследования обучения страху предполагают, что репродуктивные гормоны также могут влиять на то, как мозг переосмысливает ранее опасный сигнал или контекст как безопасный.

Интересный вопрос не в том, оказывает ли эстроген универсальное защитное действие. Важно, меняет ли гормональное состояние — и особенно воздействие синтетических гормонов — работу мозговых систем, отличающих безопасность от угрозы. Данные исследований на людях указывают на реальную возможность такого влияния, но результаты неоднородны, а клинические рекомендации пока не поспевают за наукой.

Система распознавания безопасности чувствительна к гормонам

Угасание страха не стирает его память. Оно учит мозг тому, что сигнал или ситуация, прежде предсказывавшие опасность, теперь безопасны. Основную работу выполняют вентромедиальная префронтальная кора (vmPFC), гиппокамп и миндалевидное тело: гиппокамп обеспечивает контекст, vmPFC помогает регулировать реакции на угрозу, а миндалевидное тело выявляет эмоциональную значимость.

Рандомизированное перекрёстное исследование с фМРТ 2025 года, проведённое Stevens и соавторами, проверяло, может ли эстрадиол изменять работу этой системы. В исследование вошли 110 чернокожих женщин/женщин афроамериканского происхождения в пременопаузе из одного городского сообщества, включая 34 женщин с текущим ПТСР. Участницы получали трансдермальный пластырь с эстрадиолом или плацебо в две фазы менструального цикла, после чего исследователи измеряли реакцию мозга на социальные сигналы угрозы.

Пластырь повышал среднюю концентрацию эстрадиола в сыворотке до 176,06 ± 89,28 pg/mL по сравнению с 88,66 ± 63,58 pg/mL при применении плацебо (t=6,52, p<0,001). Эстрадиол также изменял BOLD-ответы в базолатеральной части миндалевидного тела, центральной части миндалевидного тела и vmPFC. В исследовании не обнаружено взаимодействия между фазой и лечением (p=0,51), поэтому его результаты не показывают, что реакцию определяла сама фаза цикла. В этом эксперименте абсолютное гормональное воздействие имело большее значение, чем проведение тестирования в одной из двух фаз цикла.

Предполагаемый биологический механизм правдоподобен, но изучен не полностью. Эстрадиол может облегчать обучение безопасности через бета-рецептор эстрогена, который в высокой концентрации представлен в vmPFC и гиппокампе. При более высоком воздействии активность альфа-рецептора эстрогена в центромедиальной части миндалевидного тела может усиливать возбуждение или ослаблять торможение. Это модель перевёрнутой U-образной зависимости: достаточное количество эстрадиола может улучшать некоторые функции, тогда как больше — не обязательно лучше. Однако в исследовании также повышался уровень эстрона, поэтому оно не позволяет выделить у людей эффекты, специфичные для отдельных рецепторов.

Эстрадиол — не подтверждённая история лечения

Это был первый положительный результат в данном направлении исследований, а не окончательный вывод. Stevens и коллеги сообщают о двух более ранних исследованиях здоровых женщин, обследованных в ранней фолликулярной фазе, в которых экзогенный эстрадиол не изменял реактивность миндалевидного тела на негативные стимулы. В выборку 2025 года вошли женщины, пережившие травму, и подгруппа с ПТСР; кроме того, в ней использовали социальные сигналы угрозы — эти различия могут иметь значение. В подгруппу с ПТСР вошли лишь 34 участницы, что ограничивает уверенность в выводах для этой подгруппы.

Пока что исследование подтверждает более узкое утверждение: при определённых экспериментальных условиях острый приём эстрадиола может модулировать связанную с угрозой активность мозга. Оно не устанавливает, что эстрадиол предотвращает ПТСР, лечит ПТСР или надёжно улучшает угасание страха у здоровых женщин. Активация мозга также является биомаркером, а не исходом для пациента.

Прогестерон может усложнять угасание страха

Прогестерон часто представляют как противоположную эстрадиолу силу в обучении страху, однако причинно-следственных данных у людей по-прежнему мало. Рандомизированное исследование 2024 года, проведённое Kaczmarczyk и соавторами, включало 116 женщин в пременопаузе, которых обследовали в фолликулярной фазе и распределяли в группы плацебо, только эстрадиола, только прогестерона или эстрадиола в сочетании с прогестероном перед тренировкой угасания страха.

Дизайн имеет значение, поскольку наблюдательные исследования менструального цикла не позволяют отделить повышение прогестерона от одновременных изменений эстрадиола. Сам по себе прогестерон не продемонстрировал независимого эффекта, облегчающего угасание. В более ранних нейровизуализационных работах, рассмотренных авторами, однократная пероральная доза прогестерона повышала реактивность миндалевидного тела у здоровых женщин в фолликулярной фазе, не изменяя настроения, что согласуется с активной сенситизацией.

Однако центральный результат по сочетанию гормонов был не полностью доступен для интерпретации. Рассмотренные в статье исследования на животных показали лучшее воспроизведение угасания страха при сочетании эстрадиола и прогестерона, чем при одном эстрадиоле, у овариэктомированных крыс. Это не отвечает на вопрос применительно к людям. Исследование было одинарно слепым, использовало отдельные группы вместо перекрёстного дизайна и не могло полностью контролировать исходные различия в реактивности страха между группами.

Оральные контрацептивы могут оставлять иной след

Наиболее провокационный результат касается истории использования оральных контрацептивов. В поведенческом исследовании с фМРТ 2025 года, проведённом Davignon и соавторами 147 участников прошли двухдневный протокол контекстуального обусловливания страха и его угасания. Ключевой конечной точкой было возвращение страха в контексте, ранее усвоенном как безопасный: неспособность воспроизвести память о безопасном контексте, а не диагноз ПТСР.

У нынешних пользовательниц оральных контрацептивов возвращение страха в безопасном контексте было более выраженным, чем у участников группы сравнения (p=0,015; d=0,64); у бывших пользовательниц оно также было более выраженным (p=0,014; d=0,83). Среди нынешних и бывших пользовательниц более высокие дозы этинилэстрадиола были связаны с худшими исходами: различие в группе высоких доз было статистически значимым (p=0,021; d=0,81), тогда как сравнение для низкой дозы не было значимым. Более выраженное возвращение страха в безопасном контексте коррелировало с более низкой BOLD-активацией гиппокампа и vmPFC у всех участников.

Наиболее примечательно, что ни текущий уровень эндогенного эстрадиола, ни биологический пол не предсказывали эту конечную точку статистически значимо. Её предсказывала история использования оральных контрацептивов. Этот результат противоречит простому объяснению, согласно которому эффекты контрацептивов — лишь проявление низкого уровня эндогенного эстрадиола. Авторы предполагают стойкие изменения функции гиппокампа или vmPFC, однако исследование не продемонстрировало структурного ремоделирования, эпигенетических изменений или какого-либо другого долговременного механизма.

Связь не доказывает причинно-следственную зависимость. Участников не рандомизировали для начала контрацепции, история использования контрацептивов сообщалась самими участниками, а исследование не определяло минимальную продолжительность применения. В той же выборке также последовательно проводились сравнения, касающиеся статуса эстрадиола, истории использования контрацептивов и дозы этинилэстрадиола, что повышает риск ложноположительных результатов. Группы, использовавшей только прогестины, не было, поэтому вклад прогестинов остаётся неизвестным.

Почему данные о контрацептивах всё ещё требуют осторожности

Обзор 2022 года, проведённый Bartholomew и соавторами, описывает несколько исследований, в которых у пользовательниц гормональных контрацептивов воспроизведение угасания страха было слабее, чем у женщин с естественным циклом и мужчин. В нём также обсуждается исследование Hwang и соавторов 2015 года, не выявившее значимого влияния гормональных контрацептивов на угасание страха. Эти исследования наблюдательные, поэтому часть связи могут объяснять предшествующий психиатрический анамнез, использование медицинской помощи и другие различия между пользовательницами и непользовательницами.

Ещё одна слепая зона — состав препаратов. Комбинированные таблетки различаются по дозе этинилэстрадиола и типу прогестина, включая андрогенную и антиандрогенную активность. Большинство доступных данных не разделяет левоноргестрел, дроспиренон, норэтистерон и другие составы. Связь с дозой этинилэстрадиола — полезное направление для дальнейших исследований, а не клиническое правило, специфичное для конкретного состава препарата.

Что это означает для помощи при травме

Более широкая эпидемиологическая картина остаётся ясной: у женщин выше бремя ПТСР, как показано в обзоре Lehner и соавторов. Гормоны — один из многих правдоподобных факторов наряду с типом травмы, социальными условиями, биологией стресса и нейропептидами. Они не сводят ПТСР к проблеме менструального цикла.

Ни одно опубликованное исследование на людях не рандомизировало женщин с ПТСР для проведения экспозиционной терапии в разные фазы цикла. Ни одно исследование не показало, что смена контрацептива предотвращает ПТСР или восстанавливает обучение безопасности. Людям с ПТСР не следует прекращать или менять контрацепцию только на основании этих исследований; решения о контрацепции связаны с предотвращением беременности, контролем кровотечений, риском мигрени, риском тромбозов и индивидуальными приоритетами лечения.

Имеющиеся данные наиболее убедительно указывают на приоритет для исследований, а не на самостоятельный эксперимент: проспективные исследования, которые измеряют обучение страху и функцию мозга до начала использования контрацептива, во время его применения и после отмены, разграничивая при этом составы таблеток.

Клиницистам разумно спрашивать об истории использования контрацептивов при оценке симптомов травмы и ответа на лечение. Для исследователей следующим полезным шагом будут экспозиционная терапия с учётом фазы цикла и исследования контрацептивов с разделением по составу. Для всех остальных честный вывод уже: эстрадиол, прогестерон и синтетические гормоны контрацептивов могут влиять на обучение безопасности, но эта область ещё не показала, как использовать это знание для профилактики или лечения ПТСР.