Семаглутид помогает при одном типе HFpEF — но не при всех

Семаглутид дал кардиологии нечто необычное в лечении сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ): лечебный эффект, соответствующий узнаваемому фенотипу пациентов. В исследованиях STEP-HFpEF у взрослых с установленной СНсФВ и ожирением за 52 недели были отмечены менее выраженные симптомы, большая переносимость физической нагрузки, снижение массы тела и более низкие уровни маркеров воспаления и сердечного стресса. Это не означает, что семаглутид лечит все формы СНсФВ, предотвращает сердечно-сосудистые заболевания у здоровых людей или превращает снижение уровня C-реактивного белка в показание к назначению препарата.

Это различие важно, поскольку СНсФВ — синдром, а не отдельное заболевание. У пациентов имеются общие признаки и симптомы сердечной недостаточности при по меньшей мере умеренно сохранённой фракции выброса левого желудочка, однако причины могут различаться: воспаление, связанное с ожирением, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, амилоидоз, заболевания почек и другие. Препарат может помогать одной подгруппе и почти не влиять на другую.

Что в действительности изучали в STEP-HFpEF

В программу STEP-HFpEF включали взрослых с установленной СНсФВ, фракцией выброса левого желудочка не менее 45%, ожирением, определённым как индекс массы тела не менее 30, и симптомами II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Она состояла из двух параллельных рандомизированных исследований: 529 участников без диабета и 616 — с сахарным диабетом 2-го типа.

Участники получали семаглутид по 2,4 мг один раз в неделю либо плацебо в соотношении 1:1 в течение 52 недель. Сопервичными конечными точками были изменение по шкале клинической сводной оценки Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-CSS), основанной на сообщаемых пациентами симптомах и физических ограничениях, и дистанция шестиминутной ходьбы. Для людей, живущих с СНсФВ, это значимые исходы: они показывают, насколько менее ограниченной становится повседневная жизнь и может ли пациент физически делать больше.

В публикациях о первичных результатах сообщалось о клинически значимом улучшении при применении семаглутида по KCCQ-CSS и дистанции шестиминутной ходьбы, а также о существенном снижении массы тела и уровней C-реактивного белка и NT-proBNP. Публикация с описанием дизайна исследования устанавливает характеристики популяции и протокол, но не приводит сами оценки исходов. Поэтому на основании одного лишь опубликованного отчёта о дизайне невозможно точно обобщить эти доказательства.

Метаанализ Jia и соавторов 2025 года, доступный здесь, подтверждает общее направление этих результатов на уровне класса препаратов. В нём были объединены данные об агонистах рецепторов GLP-1, включая семаглутид и тирзепатид, у пациентов с ожирением и хронической сердечной недостаточностью; оценивались смертность, сердечно-сосудистая смертность, ухудшение сердечной недостаточности, масса тела, KCCQ-CSS, дистанция шестиминутной ходьбы, BNP и высокочувствительный C-реактивный белок. Поскольку анализ объединяет несколько препаратов и подтипов сердечной недостаточности, он не позволяет получить точную оценку эффекта семаглутида именно при СНсФВ. Однако он подтверждает улучшение функциональных исходов, биомаркеров и массы тела у пациентов с ожирением и хронической сердечной недостаточностью.

Почему ожирение может быть ключевым условием

Биологическое обоснование представляется правдоподобным, хотя правдоподобие не является доказательством. В механистическом обзоре Tschöpe и соавторов 2021 года, доступном здесь, расширение висцеральной жировой ткани описывается как центральный фактор фенотипа СНсФВ, связанного с ожирением. Висцеральный и эпикардиальный жир могут способствовать воспалительной сигнализации, нарушению работы адипокинов, фиброзу, повышению жёсткости миоцитов и механическому ограничению диастолического наполнения. Из-за этих процессов сердце может становиться жёстким, даже если фракция выброса остаётся сохранённой.

Семаглутид вызывает снижение массы тела, а активация рецепторов GLP-1 также может влиять на воспалительные пути и процессы в жировой ткани. Однако в STEP-HFpEF не было группы плацебо, сопоставимой по снижению массы тела, поэтому исследование не позволяет отделить пользу самого снижения массы тела от какого-либо прямого эффекта сигнализации через рецепторы GLP-1. Механистическое объяснение согласуется с результатами, но не устанавливает причинный вклад каждого из этих факторов.

Как сообщалось, в группах с диабетом и без диабета были получены сопоставимые функциональные результаты, что говорит против того, что единственным объяснением является снижение уровня глюкозы. Тем не менее сопоставимые результаты в группах исследования не доказывают, что улучшение было вызвано воспалением, уменьшением эпикардиального жира или другим предполагаемым механизмом. Клинические исследования с участием людей отвечают на вопрос, помогло ли лечение; они редко выявляют одного чётко определённого молекулярного виновника.

Доказательства не охватывают все варианты СНсФВ

Наиболее важное ограничение следует из систематического обзора и метаанализа Zhang и соавторов 2025 года, доступного здесь. В популяциях с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями агонисты рецепторов GLP-1 и тирзепатид значимо снижали риск сердечной недостаточности у участников с ожирением, но не показали статистически значимого снижения у участников без ожирения.

Это не было исследованием, ограниченным пациентами с СНсФВ, получавшими семаглутид, поэтому оно не может доказать, что каждый человек без ожирения с СНсФВ не получает пользы. Однако широкая экстраполяция становится несостоятельной. В исследования STEP-HFpEF намеренно включали пациентов с ИМТ не менее 30, а метаанализ не выявил статистически значимой пользы в отношении риска сердечной недостаточности в популяциях без ожирения. При более низкой массе тела СНсФВ, обусловленная преимущественно ремоделированием вследствие артериальной гипертензии, амилоидозом или дисфункцией, связанной с фибрилляцией предсердий, может не иметь той биологии жировой ткани и воспаления, на которую направлено лечение СНсФВ, связанной с ожирением.

Доказательства в отношении семаглутида при СНсФВ специфичны для фенотипа: установленная СНсФВ плюс ожирение. ИМТ 30 был порогом включения, а не доказательством существования биологической границы именно при ИМТ 30.

Такое понимание также помогает объяснить, почему более ранние программы изучения препаратов при СНсФВ часто не оправдывали ожиданий. В широко набранных популяциях с СНсФВ под одним диагнозом могут объединяться несколько заболеваний. Лечение, направленное на один механизм, может демонстрировать ослабленный средний эффект, если у многих участников преобладает другой механизм. Это разумное объяснение, а не ретроспективное доказательство того, что все прежние нейтральные исследования оказались неудачными по одной и той же причине.

SELECT показывает сердечно-сосудистую пользу в другой популяции

Исследование SELECT даёт наиболее убедительные доказательства влияния семаглутида на жёсткие сердечно-сосудистые конечные точки, но отвечает на другой вопрос. У 17 604 взрослых без диабета с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и ИМТ не менее 27 семаглутид по 2,4 мг еженедельно снижал частоту первого крупного неблагоприятного сердечно-сосудистого события по сравнению с плацебо за средний период наблюдения 40 месяцев. Отношение рисков составило 0,80 (95%-й доверительный интервал от 0,72 до 0,90; p<0,001), то есть относительное снижение на 20%.

В SELECT включали людей с предшествующим инфарктом миокарда, инсультом или заболеванием периферических артерий. СНсФВ не была критерием включения. Следовательно, исследование подтверждает применение семаглутида для снижения сердечно-сосудистого риска в этой конкретной группе высокого риска; оно не устанавливает снижение числа госпитализаций по поводу СНсФВ, снижение смертности при СНсФВ или профилактику заболевания у людей без установленного сердечно-сосудистого заболевания. Относительное снижение риска также не показывает абсолютную пользу для конкретного человека без знания исходной частоты событий.

Что остаётся неизвестным

Жёсткие исходы при СНсФВ: Имеющиеся доказательства подтверждают улучшение симптомов и функционального состояния за 52 недели. Пока не установлено, снижает ли семаглутид частоту госпитализаций по поводу СНсФВ или смертность.
Длительность эффекта: Оба исследования STEP-HFpEF продолжались один год. Имеющиеся данные не показывают, сохраняется ли польза дольше, выходит на плато или исчезает после прекращения лечения.
Точность оценки эффекта конкретного препарата: Имеющиеся метаанализы объединяют разные препараты GLP-1 и, в некоторых анализах, разные фенотипы сердечной недостаточности. Их результаты на уровне класса не следует представлять как точный эффект семаглутида при СНсФВ.
Сравнение с тирзепатидом: Нет прямого рандомизированного исследования, которое установило бы, приводит ли большее среднее снижение массы тела при тирзепатиде к лучшим исходам при СНсФВ.

Безопасность меняет расчёт для тех, кто ориентирован на профилактику

Семаглутид также связан с рисками, и соответствующий баланс меняется в зависимости от показания. Систематический обзор и метаанализ нежелательных явлений со стороны глаз 2025 года, доступный здесь, выявил связь между применением семаглутида и неартериитической передней ишемической нейропатией зрительного нерва (NAION) — поражением зрительного нерва, потенциально угрожающим зрению. Текущие данные не определяют абсолютный риск, зависимость «доза—ответ» или пациентов с наибольшей предрасположенностью. Этот сигнал ещё не включён в рекомендации по назначению препарата, но заслуживает внимания.

Для человека с симптомной СНсФВ, связанной с ожирением, лечение с продемонстрированной функциональной пользой может оправдывать принятие неопределённых или редких рисков при медицинском наблюдении. Для человека без сердечно-сосудистого риска, принимающего семаглутид исключительно для улучшения уровней CRP, NT-proBNP или показателей носимого устройства, соотношение иное. Ни одно из процитированных здесь рандомизированных исследований не показывает пользы в отношении жёстких сердечно-сосудистых исходов в этой популяции. Изменение биомаркеров у людей с заболеванием не доказывает профилактику у здоровых людей, а возможное необратимое поражение глаза — не декоративная сноска.

Практический вывод

Семаглутид по 2,4 мг еженедельно — обоснованный вариант для пациентов с установленной СНсФВ и ожирением, особенно когда симптомы и физические ограничения остаются значительными. В рандомизированной программе STEP-HFpEF в течение 52 недель изучали именно этот фенотип, а метаанализ на уровне класса препаратов подтверждает направление пользы при хронической сердечной недостаточности и ожирении.

За пределами этой группы уверенность должна быстро снижаться. Для СНсФВ без ожирения в имеющихся метааналитических данных не показано снижение риска сердечной недостаточности. SELECT нельзя использовать как доказательство пользы для людей без установленного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Если цель состоит в улучшении сердечных биомаркеров, а не в лечении диагностированного заболевания, от семаглутида ожидают эффекта, который доказательства пока не показали.