Физическая активность и ER-положительный рак молочной железы: что показывают данные о ВБП

Физическая активность может иметь значение после постановки диагноза ER-положительного рака молочной железы, а не только до него. В проспективном когортном исследовании 2024 года с участием женщин с распространённым гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы у участниц, достигавших стандартного порога физической активности, выживаемость без прогрессирования была примерно на 16% выше, а нежелательных явлений лечения при применении эверолимуса в сочетании с экземестаном было меньше. Это клинически интересная связь. Однако она пока не доказывает, что физическая активность стала причиной хотя бы одного из этих результатов.

Это различие существенно. Пациенты с онкологическими заболеваниями, способные сохранять активность, могут быть здоровее к началу лечения, иметь меньше сопутствующих заболеваний или отличаться в других отношениях, которые невозможно учесть с помощью анкеты. Тем не менее этот результат согласуется с более обширными данными о прогнозе при раке молочной железы, гормонах в постменопаузе, жировой массе и физической активности. Физическая активность должна быть частью онкологической помощи, но не заменой онкологического лечения.

Связь с выживаемостью без прогрессирования при распространённом ER-положительном заболевании

Проспективное когортное исследование BRAWO 2024 года наблюдало 1 440 пациенток в постменопаузе, получавших лечение в 341 онкологическом центре Германии с 2012 по 2017 год. У всех был распространённый HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы, и все получали эверолимус в сочетании с экземестаном во второй линии терапии. Участницы сообщали о физической активности в свободное время с помощью валидированного опросника Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire.

Исследователи отнесли 332 пациенток (23%) к активной группе, используя порог досуговой активности 24 балла и выше, что соответствует цели Всемирной организации здравоохранения — не менее 150 минут умеренной физической активности в неделю. Остальные 1 108 пациенток этого порога не достигли. В активной группе выживаемость без прогрессирования была примерно на 16% выше, а нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечалось меньше.

Выживаемость без прогрессирования измеряет время до прогрессирования рака или смерти пациентки; это не то же самое, что общая выживаемость. Эта когорта также не устанавливает абсолютный выигрыш в месяцах, точную зависимость «доза—ответ» для физической активности или причинный эффект. Лишь 23% участниц достигли порога активности, что ограничивает возможность более детальных сравнений между разными уровнями активности.

Результат по нежелательным явлениям заслуживает внимания, поскольку переносимость лечения может определять, смогут ли пациентки продолжать терапию. Однако у него то же ограничение, что и у результата по ВБП: это было наблюдательное сравнение самооценки активности, а не случайное распределение в программу физических упражнений.

Для пациентки, получающей эндокринно-направленную терапию, разумный практический вывод таков: физическая активность может быть полезным дополнением к лечению, но не может его заменить.

Почему этот результат согласуется с остальными данными

Результат BRAWO не существует изолированно. Систематический обзор и метаанализ физической активности в свободное время после постановки диагноза, опубликованный в 2022 году, показал, что физическая активность после диагноза рака молочной железы связана с более благоприятным прогнозом в целом. Эта более широкая литература охватывает популяции пациенток с раком молочной железы, а не конкретную ситуацию распространённого заболевания у женщин в постменопаузе, получающих вторую линию лечения, как в BRAWO. Она подтверждает направление связи, но не подтверждает одинаковый эффект на ВБП при каждом подтипе и в каждой лечебной ситуации.

Исследования профилактики указывают на особенно актуальную закономерность при гормоночувствительном заболевании в постменопаузе. В анализе Nurses' Health Studies 2024 года участвовали 187 278 женщин; было зарегистрировано 12 785 новых случаев рака молочной железы, а продолжительность наблюдения достигала 30 лет. Досуговую активность оценивали в МЕТ-часах в неделю, используя менее 3 МЕТ-часов в неделю как референсную категорию. Более высокий уровень активности был обратно связан с частотой ER-положительного/PR-положительного рака молочной железы в постменопаузе.

Эта связь была слабее и менее устойчивой при заболевании до менопаузы и при ER-отрицательных/PR-отрицательных опухолях. Физические упражнения приносят широкую пользу для здоровья во многих ситуациях, однако имеющиеся данные не позволяют считать все подтипы рака молочной железы биологически взаимозаменяемыми. Зонтичный обзор 2024 года также выявил физическую активность как модифицируемый фактор, связь которого с риском рака молочной железы последовательно подтверждалась в метаанализах.

Путь эстрогенов в постменопаузе правдоподобен, но не доказан полностью

После менопаузы жировая ткань становится основным местом, где ароматаза преобразует андрогены в эстрогены. Поэтому состав тела имеет значение для биологии ER-положительного рака молочной железы. Обзор ER-положительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе описывает, как избыток жировой ткани может повышать уровни эстрогенов и тестостерона, снижать уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и увеличивать количество биодоступного эстрогена, способного активировать ERα. ERα участвует примерно в 75% случаев рака молочной железы.

Может существовать и второй путь. Жировая ткань выделяет лептин, TNF-α, IL-6 и IL-1β. В обзоре описаны данные, согласно которым эти воспалительные сигналы могут активировать ERα посредством фосфорилирования серина 305 через IKKβ даже без связывания с эстрогеном, что может способствовать эндокринной резистентности. Таким образом, уменьшение жировой массы и воспалительной сигнализации могло бы влиять на ER-положительные опухоли более чем через один путь.

Эта модель имеет подтверждение у человека на уровне гормонов. В рандомизированном исследовании 2022 года переживших рак молочной железы женщин в постменопаузе распределили в группы только физических упражнений, только диеты, физических упражнений в сочетании с диетой или контрольных условий. В исследовании оценивали изменения уровней стероидных половых гормонов, а не прогрессирование рака или выживаемость. Физические упражнения изменяли уровни эстрогенов, тестостерона и SHBG в ожидаемом направлении, что согласуется с гипотезой о роли жировой ткани и ароматазы.

Однако одна лишь диета также приводила к изменениям гормонов в том же направлении. Отдельное рандомизированное исследование синбиотических добавок в сочетании с диетой для снижения массы тела также улучшило показатели IGF-1 и половых гормонов у переживших рак молочной железы женщин в постменопаузе с избыточной массой тела и ожирением. Этот результат усложняет любые утверждения, что гормональный эффект принадлежит исключительно физическим упражнениям. Снижение жировой массы и метаболические изменения могут объяснять часть пользы; современные данные по клиническим исходам заболевания не позволяют отделить этот вклад от специфических эффектов физических упражнений.

Физическая активность может иметь значение и помимо влияния на массу тела. Наблюдательный анализ Women's Health Initiative связал длительное сидение и низкую активность с более высокими уровнями циркулирующих эстрогенов и андрогенов у женщин в постменопаузе независимо от массы тела. Это подтверждает идею о связи движения и времени в сидячем положении с гормонами, но анализ остаётся наблюдательным. Результаты на животных, согласно которым тренировки могут изменять соотношение ERβ и ERα, ещё дальше отстоят от клинических рекомендаций; подтверждения у пациенток, получающих эндокринную терапию, отсутствуют.

Что данные позволяют и не позволяют рекомендовать

Ни одно завершённое рандомизированное исследование не оценивало структурированную программу физических упражнений, используя выживаемость без прогрессирования или общую выживаемость как первичную конечную точку при распространённом ER-положительном раке молочной железы. Систематический обзор и сетевой метаанализ 2024 года показал, что вмешательства, связанные с образом жизни, могут снижать риск рецидива у переживших рак молочной железы, однако сохраняется неопределённость в отношении оптимального типа вмешательства и величины любого эффекта на исходы заболевания, поскольку качественные рандомизированные данные ограничены.

У активных участниц BRAWO исходно могли быть лучший функциональный статус, меньше заболеваний или более благоприятная история предшествующего лечения. Самооценка активности также вносит ошибку измерения. Результаты исследования наиболее непосредственно применимы к пациенткам в постменопаузе с распространённым HR-положительным, HER2-отрицательным заболеванием, получающим эверолимус в сочетании с экземестаном во второй линии терапии. Они не устанавливают такой же пользы для ВБП при ранних стадиях заболевания, первой линии эндокринной терапии, иной истории лечения или у женщин до менопаузы.

Практический вывод

Для женщин в постменопаузе с ER-положительным раком молочной железы разумной клинической целью будет стремление к не менее чем 150 минутам умеренной активности в неделю, если онкологическая команда считает это безопасным. Эта цель соответствует порогу активности, связанному с более высокой ВБП и меньшим числом нежелательных явлений в BRAWO, а более обширные наблюдательные и механистические данные делают эту связь биологически правдоподобной.

Пациенткам следует индивидуально подбирать план с учётом усталости, здоровья костей, нейропатии, метастазов, операции и последствий лечения. Возможными вариантами могут быть программа ходьбы, езда на велосипеде, силовые тренировки или программа физических упражнений при онкологическом заболевании под наблюдением специалиста; современные данные не позволяют назвать один режим превосходящим другие при распространённом ER-положительном заболевании. Полезное утверждение уже и надёжнее: физические упражнения — правдоподобное дополнительное средство с измеримыми связями в этой популяции, тогда как эндокринно-направленная терапия остаётся лечением, выполняющим незаменимую задачу.