НАЖБП, физическая активность и иризин: многообещающий сигнал, но не доказательство

Физическая активность может помочь людям с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), однако популярная версия о том, что мышцы выделяют иризин, успокаивающий жировую печень, опережает данные исследований на людях. В единственном рандомизированном исследовании НАЖБП из этой доказательной базы, где измеряли уровень иризина, 12-недельная программа ходьбы не повысила его значимо сильнее, чем одно лишь обучение питанию.

Это не ослабляет аргументы в пользу физической активности. НАЖБП затрагивает примерно каждого четвёртого взрослого в мире и включает состояния от простого накопления жира в печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза и цирроза. Она также связана с ожирением, инсулинорезистентностью и низким уровнем физической активности. Структурированные физические тренировки и изменение рациона способны улучшать показатели жира в печени, воспаления и кардиометаболического риска через несколько уже установленных механизмов. Иризин может быть частью этой биологии. Однако пока он не является доказанным терапевтическим рычагом.

Почему идея связи между мышцами и печенью выглядит привлекательной

Иризин — гормоноподобный пептид, образующийся при расщеплении мембранного белка FNDC5. Предполагаемая последовательность выглядит стройно: физическая нагрузка стимулирует скелетные мышцы, циркулирующий иризин достигает печени и ослабляет воспалительную сигнализацию. Эксперименты на животных и клетках позволяют предполагать, что рекомбинантный иризин может взаимодействовать с MD2 — компонентом, участвующим в сигнализации TLR-4, — подавлять активность NF-kB, активировать AMPK и снижать синтез нового жира в клетках печени.

Загвоздка — в масштабе и различиях между видами. В этих исследованиях механизмов использовали клетки или грызунов и вводили рекомбинантный иризин в дозах, которые обычно на порядки превышают концентрации, возникающие при физической нагрузке у человека. Ни одно исследование НАЖБП у людей не показало, что иризин, физиологически индуцированный физической нагрузкой, связывается с клетками печени, снижает печёночную сигнализацию NF-kB или уменьшает липогенез этим путём. Правдоподобный механизм — повод провести более качественное исследование, а не замена ему.

Прямое исследование на людях дало нулевое различие между группами

Рандомизированное контролируемое исследование Altay и соавторов 2024 года включило 62 человека с НАЖБП, распределённых в группы обучения питанию (15 участников), физической активности (16), сочетания обучения питанию и физической активности (14) или обычного наблюдения (16). Программа физической активности состояла из умеренной аэробной ходьбы по 30 минут в день пять дней в неделю в течение 12 недель.

Уровень иризина повышался в каждой из трёх групп вмешательства по сравнению с контрольной группой. Тенденции по печёночным ферментам AST и ALT также соответствовали картине метаболического улучшения. Однако для принятия решения значимо сравнение между группами: исследование не выявило статистически значимых различий между группами по иризину, IL-6, TNF-альфа или MD2. В группе ходьбы повышение иризина не было значимо больше, чем при одном лишь обучении питанию, а добавление ходьбы к обучению питанию не подтвердило специфического для физической нагрузки эффекта на биомаркеры.

Результат в группе только обучения питанию имеет значение. Если уровень иризина повышается, когда люди получают обучение питанию без назначенного вмешательства в виде физической нагрузки, то циркулирующий иризин может отражать более широкие метаболические изменения, а не только сокращение мышц. Одним из возможных объяснений служит сигнализация, связанная с адипонектином, но это исследование не позволяет установить причину. Тем не менее оно делает несостоятельным простое утверждение, что физическая нагрузка уникально «включает» иризин у людей с НАЖБП.

Небольшое исследование может не обнаружить эффект — но всё равно не может его доказать

В каждой активной группе исследования Altay и соавторов было всего от 14 до 16 участников. Это ограничивает статистическую мощность для межгрупповых сравнений биомаркеров, поэтому возможен ложноотрицательный результат. Исследование не позволяет различить три объяснения: ходьба не оказала специфического для физической нагрузки влияния на иризин; эффект существовал, но исследование было слишком небольшим, чтобы его выявить; либо ошибочность измерений скрыла реальное различие.

Измерение здесь представляет серьёзную проблему. В исследованиях на людях в этой области обычно использовали коммерческие тесты ELISA для определения циркулирующего иризина. Остаются вопросы, измеряют ли некоторые наборы подлинный пептид FNDC5/иризин или перекрёстно реагирующие фрагменты. В обсуждаемых здесь исследованиях на людях не было подтверждения идентичности пептида методом масс-спектрометрии. Если анализ не позволяет надёжно измерить целевую молекулу, интерпретировать повышение или снижение заявленного значения становится трудно.

В исследовании также оценивали стеатоз с помощью ультразвукового исследования. УЗИ может выявлять жировую болезнь печени, но не позволяет точно количественно оценивать небольшие изменения доли жира в печени, особенно при стеатозе менее примерно 30%. МРТ-PDFF обеспечила бы непрерывное измерение содержания жира в печени, а биопсия позволила бы оценить гистологию. Без этих измерений и без объективного мониторинга физической активности, например с помощью акселерометрии или непрерывных данных о частоте сердечных сокращений, исследование не могло проверить, изменяла ли подтверждённая доза физической нагрузки уровень иризина и сопровождалось ли это изменение точным снижением содержания жира в печени.

Физическая активность помогает при НАЖБП и без объяснения через иризин

Более убедительный практический вывод шире одного биомаркера. Шестимесячное исследование образа жизни при НАЖБП показало, что более выраженное уменьшение внутрипечёночного жира было связано с более благоприятными показателями окислительного стресса и маркеров воспаления. В нём не измеряли иризин, поэтому оно не может показать, что иризин опосредовал эти связи. Оно поддерживает более осторожную и полезную мысль: уменьшение жира в печени часто сопровождается улучшением воспалительных процессов.

Варианты физической нагрузки не ограничиваются ходьбой. В РКИ среди людей с НАСГ Keating и соавторы установили, что высокоинтенсивные интервальные тренировки безопасны, осуществимы и эффективны с точки зрения кардиометаболических показателей. В исследовании не измеряли иризин, поэтому путь от высокоинтенсивных интервальных тренировок через иризин к печени остаётся непроверенным. Отдельный метаанализ 2024 года, включивший 24 РКИ среди малоподвижных взрослых показал, что сочетание аэробных и силовых тренировок улучшало маркеры метаболизма глюкозы и воспаления. У участников не была подтверждена НАЖБП, однако результаты согласуются с механизмами, уже значимыми для жировой болезни печени: улучшением чувствительности к инсулину и снижением системной воспалительной сигнализации.

Тренировки могут влиять на иризин, но ответ непостоянен. Систематический обзор и метаанализ 2024 года рандомизированных исследований среди взрослых с избыточной массой тела или ожирением выявил, что реакция циркулирующего иризина на сочетание аэробных и силовых тренировок существенно различалась в зависимости от вида, интенсивности и продолжительности тренировок. Высокая гетерогенность не позволила сделать твёрдые выводы о наилучшем варианте нагрузки. Поскольку обзор не был специфичен для НАЖБП, он не может указать пациентам с жировой болезнью печени, как тренироваться для повышения уровня иризина.

Диета — не просто фон

Обучение питанию заслуживает равного внимания, поскольку изменение рациона может уменьшать стеатоз печени независимо от истории об иризине. Систематический обзор диетических стратегий при НАЖБП 2023 года сообщил, что рационы средиземноморского типа, подходы с более низким содержанием углеводов и ограничение калорийности последовательно уменьшали стеатоз печени. Подходящая диета зависит от конкретного человека, но суть проста: изменение потребления пищи может улучшать те же метаболические условия, на которые влияет физическая активность.

При НАЖБП рандомизированное исследование средиземноморской диеты с низким гликемическим индексом в сочетании с аэробной активностью также сообщило об изменениях характеристик кишечной микробиоты. Это напоминает, что ось кишечник—печень, масса тела, висцеральный жир, чувствительность к инсулину, качество рациона и физическая активность могут изменяться совместно. Один биомаркер крови редко бывает единственной причиной эффекта вмешательства, затрагивающего несколько органов.

Сам уровень иризина меняется и вне физической нагрузки. В рандомизированном исследовании среди людей с диабетом 2 типа омега-3 жирные кислоты, добавленные к глимепириду улучшали уровни иризина и SIRT-1 в течение 12 недель. Это исследование не было посвящено НАЖБП и не может служить основанием для применения омега-3 в качестве лечения иризином жировой болезни печени. Оно показывает, почему одно лишь повышение иризина не может установить специфический для мышц эффект.

Как интерпретировать эти данные

Используйте физическую активность и изменение рациона, чтобы улучшить содержание жира в печени, физическую форму, чувствительность к инсулину и кардиометаболический риск, а не для погони за показателем иризина.

Для человека с НАЖБП изученный режим ходьбы предлагает конкретную отправную точку: 30 минут умеренной аэробной активности пять дней в неделю. Некоторым людям могут подойти силовые тренировки или высокоинтенсивные интервальные тренировки, особенно под наблюдением и с учётом физической формы, симптомов и сопутствующих заболеваний, однако ни одно исследование НАЖБП не определило протокол, максимизирующий уровень иризина и обладающий доказанной пользой для печени.

Сочетайте тренировки с устойчивым режимом питания — часто со средиземноморским рационом или рационом с низким гликемическим индексом, когда это уместно. Обратитесь к врачу, чтобы оценить риск фиброза и контролировать состояние; физическая активность — это первая линия помощи, а не замена обследованию, если заболевание печени может прогрессировать.

Окончательный вывод приятно лишён внешнего блеска. Эффективность сочетания физической активности и диеты подтверждается данными. Иризин — интересный потенциальный показатель, однако вопросы его измерения у людей, специфичности и причинной роли остаются нерешёнными. Любой план приёма добавок или тренировок, обещающий повысить иризин ради здоровья печени, предлагает принять вывод до того, как исследования его обосновали.