Sacubitril/Valsartan na ICFEp: ganho em biomarcador, lacuna funcional

Sacubitril/valsartana reduz NT-proBNP, mas os pacientes não caminharam mais

Sacubitril/valsartana pode reduzir o NT-proBNP na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada ou levemente reduzida. Esse é um efeito real do medicamento, e o NT-proBNP é um marcador clinicamente útil de estresse da parede cardíaca. Mas a melhor evidência randomizada direta neste caso não encontrou melhora paralela na distância caminhada, nos sintomas ou na qualidade de vida ao longo de 24 semanas. Um resultado laboratorial melhor não se traduziu em um resultado melhor no dia a dia naquele ensaio.

Essa distinção é importante na HFpEF, uma síndrome com vários fatores sobrepostos: obesidade, hipertensão, diabetes, disfunção atrial, doença renal, inflamação e capacidade de exercício prejudicada. A queda de um biomarcador pode ser significativa sem responder à pergunta com que a maioria dos pacientes se importa: vou me sentir melhor ou evitar internações?

A redução do NT-proBNP é evidência de uma resposta biológica. Por si só, não é prova de que um tratamento melhore a função, a qualidade de vida, o risco de hospitalização ou a sobrevida.

O que o PARALLAX realmente encontrou

O estudo central é o PARALLAX, um ensaio clínico randomizado com 2.572 pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção do ventrículo esquerdo acima de 40%. Ele comparou sacubitril/valsartana com terapia médica individualizada.

Em 12 semanas, sacubitril/valsartana reduziu o NT-proBNP mais do que o comparador. A razão de médias geométricas ajustada foi de 0,84, com intervalo de confiança de 95% de 0,80 a 0,88. Como esse intervalo permanece abaixo de 1,0, a diferença no biomarcador foi estatisticamente significativa.

Os resultados centrados no paciente foram diferentes. Em 24 semanas, sacubitril/valsartana não superou a terapia médica individualizada na distância do teste de caminhada de 6 minutos: a diferença média ajustada foi de -2,5 metros. Também não melhorou o escore resumido clínico do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), com diferença média de 0,52 pontos, nem melhorou a classe da New York Heart Association mais do que o comparador.

Esses achados neutros não provam que nenhum paciente individual possa se beneficiar. Eles significam que este ensaio não mostrou uma vantagem ampla em função ou qualidade de vida durante seu acompanhamento de 24 semanas. O resultado impõe um limite claro às alegações de que reduzir o NT-proBNP melhora automaticamente o funcionamento das pessoas com HFpEF.

A segurança faz parte da mesma conversa

No PARALLAX, hipotensão ocorreu em 14,1% dos pacientes designados para sacubitril/valsartana e em 5,5% dos designados para a terapia comparadora. Albuminúria ocorreu em 12,3% versus 7,6%, e hipercalemia em 11,6% versus 10,9%. Essas diferenças importam na HFpEF, em que os pacientes frequentemente são mais velhos, usam vários medicamentos para reduzir a pressão arterial e podem ter reserva renal limitada.

Sacubitril/valsartana também tem um papel hemodinâmico. Uma análise do PARAGON-HF sobre hipertensão resistente aparente encontrou redução significativa da pressão arterial com sacubitril/valsartana em pacientes com HFpEF em relação a uma comparação baseada em valsartana. Isso pode tornar o medicamento útil para pacientes selecionados com hipertensão, mas também ajuda a explicar por que a pressão arterial e a tolerabilidade exigem atenção durante o tratamento.

Como se compara a outras classes de medicamentos para HFpEF

Uma metanálise em rede de 2026 oferece uma comparação mais ampla, porém indireta. Ela reuniu 39 ensaios, 78 braços de tratamento e 48.235 pacientes com HFpEF. Diferentemente de um ensaio de comparação direta, uma metanálise em rede estima efeitos relativos entre estudos que podem diferir quanto às populações, comparadores, acompanhamento e terapia de base. Suas classificações são úteis, mas não são um cinturão de campeão.

Nessa análise, os agonistas do receptor de GLP-1 reduziram o desfecho composto de morte cardiovascular mais hospitalização por insuficiência cardíaca versus placebo, com razão de riscos de 0,73. Os inibidores de SGLT2 também reduziram esse desfecho composto, com razão de riscos de 0,79. Os agonistas do receptor de GLP-1 ficaram em primeiro lugar pelo escore P para o desfecho composto e produziram os maiores ganhos estimados na distância do teste de caminhada de 6 minutos e no KCCQ-CSS.

Esses são sinais de morbidade e estado de saúde, não um avanço demonstrado em sobrevida. Nenhuma terapia na metanálise em rede reduziu significativamente a morte cardiovascular isoladamente ou a mortalidade por todas as causas isoladamente. A interpretação prática é modesta: dentro desta rede específica, os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 pareceram mais fortes do que outras classes para o desfecho composto, enquanto uma vantagem para mortalidade isoladamente permaneceu não comprovada.

O sinal do GLP-1 está ligado ao fenótipo

A evidência encorajadora sobre incretinas não deve ser generalizada a todas as pessoas classificadas como tendo HFpEF. Uma metanálise de 2025 de ensaios randomizados examinou terapias baseadas em incretinas especificamente em pessoas com obesidade e HFmrEF ou HFpEF. O programa STEP-HFpEF também foi concebido para o fenótipo de HFpEF relacionada à obesidade.

Esse foco faz sentido clinicamente. Perda de peso, resistência à insulina, apneia do sono, pressão arterial e limitação ao exercício frequentemente ocorrem juntas na HFpEF relacionada à obesidade. Isso também significa que as evidências não podem estabelecer que a mesma magnitude de benefício se aplica à HFpEF em pessoas magras ou a todos os pacientes com fração de ejeção preservada. Um estudo do mundo real em pacientes não obesos com diabetes tipo 2 e HFpEF explorou essa população distinta, mas comparações observacionais não podem substituir evidência randomizada para efeitos do tratamento.

Por que um biomarcador não pode resumir a HFpEF

Os sintomas da HFpEF decorrem de mais do que os níveis de peptídeos natriuréticos. Em um estudo observacional de pacientes idosos e obesos com HFpEF, a rigidez do átrio esquerdo predisse independentemente intolerância ao exercício e pior qualidade de vida. Essa associação não estabelece causa e efeito, mas ilustra por que um tratamento pode alterar um marcador enquanto a capacidade de caminhar permanece inalterada.

A inflamação pode acrescentar outra camada. Um estudo auxiliar do TOPCAT constatou que níveis mais altos do receptor solúvel do ativador do plasminogênio uroquinase, ou suPAR, estavam associados a piores desfechos na HFpEF. Novamente, uma associação não é prova de que reduzir o suPAR melhoraria os desfechos. Ela mostra que a biologia é mais ampla do que um único peptídeo natriurético.

A função também pode melhorar por vias que não são primariamente farmacológicas. Em um ensaio randomizado que incluiu 59 participantes com HFpEF, a intervenção de exercícios HEART Camp melhorou a adesão ao exercício, a função física e os desfechos relatados pelos pacientes. O estudo não compara exercício com sacubitril/valsartana, mas reforça um ponto básico: a limitação física na HFpEF precisa ser medida diretamente, não inferida a partir de um exame de sangue.

O que permanece incerto sobre sacubitril/valsartana

A evidência disponível não sustenta um veredito simples de "melhor medicamento para HFpEF" para sacubitril/valsartana. O PARALLAX foi mais robusto para um desfecho de biomarcador em 12 semanas e não mostrou superioridade funcional em 24 semanas. Não foi o principal relatório de desfechos do PARAGON-HF, portanto não pode determinar os efeitos sobre hospitalização por insuficiência cardíaca, morte cardiovascular ou mortalidade por todas as causas em faixas mais estreitas de fração de ejeção.

Diferenças entre populações também complicam conclusões amplas. Uma análise do PARAGON-HF sobre diferenças globais relatou variação regional substancial nas características dos pacientes e nas comorbidades. Tais diferenças podem afetar taxas de eventos, risco basal, tolerância ao tratamento e efeitos aparentes do tratamento.

Dados do mundo real podem acrescentar contexto, mas não certeza. Um estudo de coorte de 2024 que comparou sacubitril/valsartana com bloqueadores dos receptores de angiotensina examinou desfechos de hospitalização na prática clínica habitual. Como o tratamento não foi randomizado, diferenças entre os grupos podem permanecer mesmo após ajuste estatístico.

O veredito prático

Sacubitril/valsartana tem evidência randomizada confiável de redução do NT-proBNP na insuficiência cardíaca com fração de ejeção acima de 40%. No PARALLAX, não mostrou benefício correspondente na distância do teste de caminhada de 6 minutos, no KCCQ-CSS ou na classe NYHA ao longo de 24 semanas, e aumentou a hipotensão.

Quanto aos sinais comparativos de tratamento para HFpEF, a metanálise em rede de 2026 colocou os agonistas do receptor de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 à frente no desfecho composto de morte cardiovascular mais hospitalização por insuficiência cardíaca. A evidência sobre GLP-1 é mais relevante para populações com HFmrEF/HFpEF enriquecidas por obesidade, e nenhuma das classes mostrou redução estatisticamente significativa na morte cardiovascular isoladamente ou na mortalidade por todas as causas nessa análise.

Pacientes e clínicos devem julgar o tratamento pelos desfechos que importam para o indivíduo: sintomas, tolerância ao exercício, pressão arterial, função renal, risco de hospitalização, efeitos adversos e o fenótipo que impulsiona a HFpEF. O NT-proBNP pode informar essa discussão. Não pode encerrá-la.