Inibidores de SGLT2 vs. Medicamentos GLP-1: Resultados de Estudo Renal

Se você tem diabetes tipo 2 e quer proteger os rins, a primeira comparação direta entre inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1 oferece uma resposta útil: os inibidores de SGLT2 tiveram melhor desempenho nos desfechos de doença renal crônica e lesão renal aguda, enquanto os medicamentos GLP-1 tiveram vantagem em albuminúria e mortalidade por todas as causas. Isso não é um empate. Também não é uma vitória clara.

A questão prática raramente é "Qual medicamento vence?" Uma pergunta melhor é quais riscos mais importam para determinado paciente e se os medicamentos podem ser usados juntos de forma segura e apropriada. A doença renal não é avaliada por uma única prova.

A primeira comparação direta dividiu o placar

Em uma emulação de ensaio-alvo dinamarquesa de 2026, conduzida por Jensen et al., os pesquisadores compararam 36.279 adultos com diabetes tipo 2 tratados com metformina que iniciaram um inibidor de SGLT2 com 18.782 que iniciaram um agonista do receptor de GLP-1. A análise de registros nacionais incluiu 55.061 pessoas e utilizou ponderação por probabilidade inversa para tornar os grupos mais comparáveis. O acompanhamento se estendeu até outubro de 2024.

Os inibidores de SGLT2 apresentaram menor risco em cinco anos no desfecho coprimário de DRC do estudo: 6,7% versus 8,2% com agonistas do receptor de GLP-1. Isso resultou em um risco relativo de 0,81 (IC 95%, 0,76–0,87) e uma diferença absoluta de risco de −1,5 pontos percentuais (IC 95%, −2,0 a −1,0). Em outras palavras, a vantagem relativa foi de 19%, mas a diferença absoluta observada em cinco anos foi de 1,5 casos por 100 pessoas.

Os inibidores de SGLT2 também apresentaram menos eventos de lesão renal aguda. A contagem cumulativa média foi de 25,2 por 100 pessoas (IC 95%, 24,4–26,1), em comparação com 28,7 por 100 para os agonistas do receptor de GLP-1 (IC 95%, 27,4–30,0). A razão de contagens cumulativas médias foi de 0,88 (IC 95%, 0,83–0,93).

Esses são achados relevantes, especialmente para prevenir a doença renal antes que ela se estabeleça. A vantagem dos inibidores de SGLT2 foi mais pronunciada entre pessoas sem DRC preexistente. Esse padrão de subgrupo limita qualquer tentativa de tratar o resultado como prova de que os inibidores de SGLT2 superam os medicamentos GLP-1 de forma igual em pacientes que já têm DRC.

O mesmo estudo complica a narrativa simples de "SGLT2 primeiro, caso encerrado". Análises secundárias favoreceram, em termos de direção, os agonistas do receptor de GLP-1 para albuminúria e mortalidade por todas as causas. A albuminúria é um marcador útil de dano renal, mas ainda é um desfecho substituto. A mortalidade por todas as causas é um desfecho para o paciente. O relatório disponível descreve essas vantagens dos GLP-1 como discretas e consistentes, mas não fornece as estimativas numéricas de efeito necessárias para avaliar sua magnitude.

A comparação dinamarquesa sustenta uma vantagem dos inibidores de SGLT2 para seu desfecho composto específico de DRC e para os desfechos de lesão renal aguda. Ela não estabelece superioridade ampla em todos os desfechos renais, cardiovasculares e de sobrevida.

O que as evidências randomizadas sobre GLP-1 acrescentam

Comparações observacionais podem reduzir fatores de confusão; não podem eliminá-los. Médicos podem prescrever inibidores de SGLT2 e medicamentos GLP-1 a pacientes com perfis renais, cardiovasculares, de peso e de acesso diferentes. Jensen e colaboradores utilizaram uma abordagem cuidadosa de ensaio-alvo, mas ainda são possíveis fatores de confusão residuais e viés de canal de prescrição. A coorte também consistiu em pacientes dinamarqueses tratados com metformina que iniciaram o tratamento entre 2014 e 2020, portanto não representa de forma precisa todos os pacientes ou sistemas de saúde atuais.

Evidências randomizadas conferem aos agonistas do receptor de GLP-1 um papel substancial na DRC estabelecida. Uma metanálise de 2025 de Sasaki et al. combinou 19 ensaios com 90.882 participantes e acompanhamento médio de 25,9 meses. Os agonistas do receptor de GLP-1 reduziram o desfecho renal primário composto em 19% (RR, 0,81; IC 95%, 0,73–0,89), o declínio da função renal em 12% (RR, 0,88; IC 95%, 0,81–0,95) e a microalbuminúria em 24% (RR, 0,76; IC 95%, 0,71–0,82). Também reduziram a mortalidade por todas as causas em 14% (RR, 0,86; IC 95%, 0,82–0,91) e os eventos cardiovasculares adversos maiores em 15% (RR, 0,85; IC 95%, 0,81–0,90).

O limite importante aparece no desfecho com o qual pacientes e nefrologistas mais se preocupam: insuficiência renal. A estimativa combinada foi RR 0,86 (IC 95%, 0,71–1,05). Como o intervalo de confiança cruza 1,0, essa metanálise não mostrou redução estatisticamente significativa na progressão para insuficiência renal. Os medicamentos GLP-1 podem desacelerar medidas de declínio renal e reduzir a albuminúria; essas evidências ainda não confirmam que previnam diálise ou insuficiência renal.

Uma revisão sistemática e metanálise de 2025 de Felix et al. concentrou-se mais especificamente em 18.042 pessoas com diabetes tipo 2 e DRC estabelecida em 10 ensaios randomizados. Ela incluiu o ensaio FLOW, com 3.533 participantes, sobre semaglutida, que acompanhou pacientes por uma mediana de 3,4 anos. A revisão encontrou reduções em desfechos compostos específicos dos rins, eventos cardiovasculares e mortalidade, inclusive entre pessoas com DRC em estágio 3b, definida como uma TFGe de 30–45 mL/min/1,73 m².

Isso é tranquilizador para pessoas que já têm DRC moderada, mas não significa que todo medicamento GLP-1 produza resultados idênticos. As evidências específicas para DRC são fortemente influenciadas pelo FLOW e pela semaglutida, enquanto os agentes individuais de GLP-1 têm perfis de segurança cardiorrenal diferentes em uma metanálise em rede de 2025. O uso de base de inibidores de SGLT2 também atingiu 15,7% no FLOW, o que torna mais difícil isolar um efeito renal puro do GLP-1 isoladamente.

A combinação para albuminúria tem respaldo de ensaios

Se a albuminúria persistir apesar de um inibidor de SGLT2, acrescentar um antagonista não esteroidal do receptor de mineralocorticoides, como a finerenona, tem uma base de evidências mais forte do que simplesmente esperar que o primeiro medicamento funcione mais.

Uma metanálise em rede de 2023 de Morita et al. incluiu 17 ensaios randomizados e 34.412 pessoas com diabetes tipo 2 e uma relação albumina-creatinina urinária de pelo menos 30 mg/g. Em comparação com placebo, os inibidores de SGLT2 reduziram a UACR em 31,03 mg/g (IC 95%, −33,72 a −28,35), e os antagonistas do receptor de mineralocorticoides a reduziram em 32,97 mg/g (IC 95%, −36,27 a −29,68). A combinação reduziu a UACR em 65,22 mg/g (IC 95%, −72,47 a −57,97).

Esse resultado da combinação foi aproximadamente o dobro do observado com qualquer classe isoladamente. Ele também mostrou uma redução incremental de 34,19 mg/g em relação à monoterapia com inibidor de SGLT2 (IC 95%, −41,08 a −27,30). A redução da albuminúria importa, mas permanece sendo um desfecho substituto. Esta análise em rede não comparou diretamente inibidor de SGLT2 mais finerenona com um agonista do receptor de GLP-1; portanto, não pode mostrar que a combinação iguala ou supera a vantagem na albuminúria com GLP-1 observada na comparação dinamarquesa.

A análise do ensaio CONFIDENCE de 2025 acrescentou um detalhe clinicamente relevante: iniciar finerenona e empagliflozina juntas produziu redução aditiva da albuminúria em pessoas com diabetes tipo 2 e DRC, e esse efeito persistiu independentemente de os pacientes já estarem tomando um agonista do receptor de GLP-1. Isso é o que mais se aproxima de evidências para a combinação de três medicamentos, mas foi uma análise de subgrupo, e não um ensaio projetado para testar a terapia tripla sobre insuficiência renal.

Por que a terapia tripla ainda é uma inferência

Uma análise de 2024 de Neuen et al. modelou os benefícios ao longo da vida para o sistema cardiovascular, os rins e a mortalidade da combinação de um inibidor de SGLT2, um agonista do receptor de GLP-1 e um ARM não esteroidal em pessoas com diabetes tipo 2 e albuminúria. O modelo projetou benefícios aditivos em comparação com o cuidado convencional. Modelos podem ajudar a estimar o valor de uma estratégia plausível; não podem provar que um tratamento previne diálise, infartos ou morte da mesma forma que um ensaio randomizado prospectivo pode.

Nenhum ensaio randomizado concluído alocou pacientes para essa combinação tripla tendo a insuficiência renal como desfecho primário. A carga medicamentosa, o custo, os efeitos adversos gastrointestinais dos medicamentos GLP-1, as preocupações relacionadas ao volume com os inibidores de SGLT2 e o monitoramento de potássio com a finerenona fazem parte da decisão no mundo real.

Outra incerteza diz respeito ao tamanho corporal. Uma metanálise de 2025 de Zhang et al. constatou que os agonistas do receptor de GLP-1 e a tirzepatida reduziram o risco de insuficiência cardíaca em pessoas obesas, mas não em pessoas sem obesidade, com doença cardiovascular ou renal. Ela não estabeleceu o mesmo padrão dependente do IMC para desfechos renais. Ainda assim, é um motivo para evitar presumir que todas as pessoas com DRC obtenham o mesmo benefício cardiorrenal.

Em resumo

Para diabetes tipo 2 sem DRC estabelecida, a comparação direta dinamarquesa favorece os inibidores de SGLT2 na redução do risco medido de progressão da DRC e lesão renal aguda. Para pessoas com DRC estabelecida, a vantagem comparativa diminuiu, enquanto evidências randomizadas sustentam os agonistas do receptor de GLP-1 para desfechos renais compostos, declínio mais lento da função renal, eventos cardiovasculares e mortalidade.

As evidências apontam para tratamento complementar, não para uma disputa em que o vencedor leva tudo. Um inibidor de SGLT2 tem o histórico mais sólido no manejo de riscos renais importantes; um agonista do receptor de GLP-1 acrescenta benefícios metabólicos, cardiovasculares e de sobrevida; a finerenona pode reduzir ainda mais a albuminúria. Ainda não foi comprovado se os três juntos previnem mais insuficiência renal do que uma terapia dupla bem escolhida. Essa é uma decisão para um clínico que possa ponderar TFGe, albuminúria, potássio, doença cardiovascular, peso, tolerabilidade, custo e o paciente à sua frente.