TMF para doenças virais: por que as evidências clínicas são insuficientes

O transplante de microbiota fecal (TMF) conquistou sua reputação em uma situação: infecção recorrente por Clostridioides difficile. Ele cura cerca de 80% a 90% dos casos, muitas vezes depois que os antibióticos falharam. Esse sucesso leva a um salto lógico atraente: se mudar o microbioma intestinal pode vencer C. difficile, talvez também possa ajudar a controlar HIV, hepatite B, COVID-19 ou outras doenças virais.

As evidências clínicas não sustentam esse salto. Uma revisão sistemática de 2024 sobre TMF para doenças virais identificou oito ensaios clínicos, com 196 participantes no total. Eles abrangeram HIV, vírus da hepatite B (HBV) crônico, COVID-19 com infecção concomitante por C. difficile e colite por citomegalovírus (CMV). Cinco foram explicitamente estudos-piloto, desenvolvidos sobretudo para testar a viabilidade e identificar sinais de segurança — não para determinar se o TMF trata uma doença viral.

Portanto, o TMF para doenças virais é experimental. A hipótese do eixo intestino-imunidade é plausível. Ainda faltam comprovações clínicas.

Por que o TMF funciona para C. difficile recorrente

O argumento a favor do TMF na infecção recorrente por C. difficile é excepcionalmente direto. A infecção se instala em um ecossistema intestinal danificado, geralmente depois que antibióticos reduzem os microrganismos residentes que normalmente resistem à invasão. Transplantar um microbioma de doador saudável pode restaurar a resistência à colonização no próprio trato intestinal.

Um estudo de 2021 de Fujimoto e colaboradores constatou que o TMF bem-sucedido para C. difficile recorrente restaurou tanto o bacterioma quanto o viroma intestinal. Isso não significa que o TMF seja um tratamento antiviral. Mostra que o transplante de fezes pode remodelar a ecologia microbiana local, incluindo os vírus intestinais, na condição em que já apresenta um sólido histórico clínico.

Para HIV, HBV e COVID-19, o caminho proposto é mais longo: alterar o microbioma, reduzir a translocação microbiana e a inflamação intestinal, reparar a disfunção imune e, então, melhorar um desfecho viral ou clínico relevante. Cada elo pode ser biologicamente razoável. Nenhum dos ensaios disponíveis de TMF validou toda a cadeia.

Oito ensaios não são "mais de 20" ensaios

Os oito ensaios da revisão sistemática incluíram quatro estudos sobre HIV, com 55 participantes; dois estudos sobre HBV crônico, com 47 participantes; um estudo de 86 pacientes com coinfecção por COVID-19 e C. difficile; e um estudo sobre colite por CMV, com oito participantes. Esses números importam porque pequenos estudos-piloto heterogêneos podem gerar sinais que desaparecem quando testados contra um grupo-controle.

A revisão não estabeleceu eficácia para nenhuma indicação viral. Ela também não identificou eventos adversos graves comparáveis aos casos documentados pela FDA de E. coli resistente a medicamentos transmitida por TMF nesses pequenos estudos. Isso é uma garantia limitada, não um atestado de segurança sem ressalvas. Uma amostra total de 196 pessoas não consegue detectar de forma confiável danos raros, mas graves.

O TMF também varia mais do que um medicamento convencional. Os estudos utilizaram colonoscopia, enema ou cápsulas orais. Os critérios de triagem de doadores estavam ausentes ou eram inconsistentes entre os relatos, e os ensaios não relacionaram sistematicamente a via de administração, o enxerto e os desfechos clínicos. Um produto derivado de doador não é uma intervenção uniforme, com uma única curva previsível de dose-resposta.

Os estudos sobre HIV mediram biomarcadores, não desfechos dos pacientes

Os quatro estudos sobre HIV acompanharam medidas substitutas: abundância intestinal de Fusobacteria, diversidade alfa, integridade da barreira intestinal, expansão de células T TIGIT/PD-1 e respostas anti-HIV de CD8. Esses desfechos podem ajudar pesquisadores a investigar se o TMF altera a biologia. Eles não demonstram que o TMF reduz o reservatório de HIV, restaura uma função de CD4 clinicamente significativa ou melhora desfechos de saúde.

Uma revisão de escopo de 2022 sobre TMF em pessoas vivendo com HIV chegou à mesma conclusão básica: a literatura era heterogênea, tinha poder estatístico insuficiente e era dominada por evidências em estágio inicial. A disbiose intestinal é um alvo razoável para pesquisa, mas uma alteração de biomarcador não substitui um desfecho antiviral.

O contraponto mais forte vem de uma estratégia diferente para o microbioma. A revisão sistemática de 2024 descreve um ensaio anterior, randomizado, de 48 semanas com simbiótico em pessoas com HIV, que não encontrou alterações consistentes na estrutura da microbiota intestinal nem diferenças na inflamação sistêmica ou na ativação imune em comparação com placebo. O TMF é mais intensivo do que um simbiótico, portanto esse resultado não prova que o TMF não possa funcionar. Mas desafia a suposição de que a disbiose associada ao HIV possa ser corrigida de modo fácil ou duradouro para melhorar a ativação imune sistêmica.

Um estudo mais recente sobre HIV, randomizado e controlado por placebo, Gutsy (NCT06022406), está testando TMF em pessoas que recebem terapia antirretroviral e apresentam baixas razões CD4/CD8. Seu foco principal é a ativação imune. Esse desenho melhora os estudos-piloto anteriores, mas os resultados não estavam disponíveis nas evidências revisadas.

Os resultados para HBV apontam em direções opostas

Os dois estudos-piloto sobre HBV crônico incluíram 47 participantes ao todo e não tinham braços de controle. Um estudo indiano relatou soroconversão significativa de HBeAg, com p<0.01. Um estudo chinês não encontrou efeito significativo, com p=0.19. Esses não são resultados que possam ser combinados em uma estimativa intermediária.

Os estudos diferiam em detalhes do protocolo, incluindo características da população, métodos de administração, seleção de doadores e acompanhamento. Com amostras pequenas e não controladas, tanto um sinal encorajador quanto um resultado nulo podem refletir diferenças basais, acaso ou viés. As evidências disponíveis não permitem estabelecer nem mesmo a direção do efeito do TMF no HBV.

Essa incerteza tem consequências práticas. Antivirais padrão, como tenofovir e entecavir, alcançam aproximadamente 20% a 30% de soroconversão anual de HBeAg em ensaios com poder estatístico adequado. Nenhum estudo de TMF comparou o transplante com esses tratamentos, portanto o TMF não tem papel demonstrado junto — ou em substituição — ao cuidado padrão para HBV.

O ensaio sobre COVID-19 não consegue isolar um efeito sobre a COVID-19

O único estudo de TMF para COVID-19, com 86 pacientes, incluiu pessoas com COVID-19 e infecção por C. difficile. Como o TMF já funciona bem para C. difficile recorrente, qualquer melhora nesse grupo poderia decorrer do tratamento da infecção bacteriana, de mudanças na carga geral da doença ou de um efeito específico sobre a COVID-19. O desenho do ensaio não permite separar essas possibilidades posteriormente.

Isso não torna o intestino irrelevante para a COVID-19. Um ensaio randomizado com 900 pessoas sobre nicotinamida administrou 1.000 mg diariamente por quatro semanas a pacientes ambulatoriais sintomáticos. Entre os participantes com risco de doença grave, 57,6% dos que receberam nicotinamida se recuperaram de uma queda no desempenho até a segunda semana, versus 42,6% com placebo (p=0.004). O retorno às atividades normais também favoreceu a nicotinamida (p=0.009). Alterações nas assinaturas metagenômicas intestinais acompanharam os resultados clínicos, mas essa associação não prova que o microbioma tenha causado a recuperação.

De forma semelhante, o ensaio RECOVERY sobre o simbiótico SIM01 foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, e relatou alívio significativo dos sintomas da síndrome pós-aguda da COVID-19. SIM01 é uma formulação definida, de grau farmacêutico. Não é TMF, e seus achados não podem ser transferidos para um transplante heterogêneo de fezes de doador.

A distinção é mais do que burocracia regulatória. Produtos definidos podem ser padronizados, dosados de modo consistente e estudados contra placebo. O TMF apresenta variação no material do doador e um histórico de riscos de transmissão que exige triagem rigorosa.

A perturbação imune persistente não torna o TMF um antiviral

A permeabilidade intestinal, a endotoxemia e a desregulação imune podem persistir depois que um vírus é controlado. Um estudo de 2023 com pessoas após a eliminação da hepatite C identificou atenuação não seletiva das respostas imunes do hospedeiro associada a níveis circulantes de quimiocinas e endotoxinas. O achado apoia pesquisas sobre os eixos intestino-fígado e intestino-imunidade. Também mostra por que a eliminação viral e a normalização do microbioma são desfechos diferentes.

Um tratamento que modifique a ecologia intestinal talvez um dia ajude a abordar a disfunção imune residual. Essa possibilidade não o torna substituto de antivirais de ação direta, de terapia otimizada para HIV, de ganciclovir para CMV ou de cuidados para COVID-19 baseados em evidências.

O veredito prático

O TMF tem um uso claro e baseado em evidências para infecção recorrente por C. difficile. Sua taxa de cura de 80% a 90% se encaixa em um mecanismo local direto: restaurar um ecossistema intestinal perturbado pode suprimir um patógeno que vive nesse ecossistema.

Para HIV, HBV crônico, COVID-19 e colite por CMV, o TMF continua sendo uma intervenção de pesquisa. Os ensaios sobre HIV utilizaram desfechos substitutos; os estudos-piloto sobre HBV foram conflitantes; o estudo sobre COVID-19 foi confundido pela coinfecção por C. difficile; e as evidências sobre CMV envolveram oito pacientes. Nenhum ensaio controlado demonstrou benefício antiviral clinicamente significativo.

O TMF pode ser uma ferramenta de pesquisa útil para testar a hipótese do eixo intestino-imunidade. Não é uma terapia antiviral estabelecida, e seus riscos de segurança conhecidos merecem maior peso quando já existem tratamentos padrão eficazes.

Se futuros ensaios controlados demonstrarem melhores desfechos clínicos — e não apenas gráficos mais bonitos do microbioma —, a conclusão poderá mudar. Por enquanto, as evidências mais fortes para cuidados direcionados ao intestino após doenças virais pertencem a intervenções definidas, como os simbióticos, e não ao TMF.