Disbiose intestinal no HIV e TFM: um sinal promissor, mas inicial

A terapia antirretroviral pode suprimir o HIV a níveis indetectáveis, mas o controle viral não elimina completamente as taxas mais altas de doença cardiovascular, metabólica, hepática, neurocognitiva e relacionada à fragilidade observadas em pessoas vivendo com HIV. A principal explicação não é apenas a replicação viral residual. É a ativação imunológica persistente, e o intestino pode ajudar a mantê-la.

Uma revisão sistemática de 2024 de 56 estudos identificou um padrão recorrente no HIV tratado: redução de famílias bacterianas que produzem ácidos graxos de cadeia curta, especialmente Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, juntamente com marcadores de lesão da barreira intestinal e translocação microbiana. Em seguida, um pequeno ensaio duplo-cego de transplante de microbiota fecal (TMF) mostrou que esse ecossistema pode ser modificado. Ele não mostrou que o TMF previne doença cardíaca, melhora a cognição ou desacelera o envelhecimento biológico. Essas questões continuam em aberto.

A TARV controla o vírus, mas o sistema imunológico pode permanecer ativado

Para muitas pessoas, a TARV moderna transforma o HIV em uma condição crônica manejável. Ainda assim, segundo a revisão sistemática, o risco de doença cardiovascular em pessoas com HIV com supressão viral permanece cerca de duas vezes maior do que os fatores de risco tradicionais isoladamente preveriam. A carga adicional também se estende à doença hepática metabólica, fibrose, declínio neurocognitivo e fragilidade.

Isso não prova que a disbiose intestinal cause cada um desses desfechos. Histórico de HIV, momento do tratamento, coinfecções, tabagismo, exposição a medicamentos, condições socioeconômicas, dieta e dano imunológico antes da TARV são todos relevantes. Ainda assim, o intestino tem um papel plausível e mensurável na carga inflamatória residual.

Um estudo proteômico de 2023 encontrou anormalidades persistentes em redes de proteínas relacionadas à inflamação e à ativação imunológica entre pessoas vivendo com HIV com supressão viral, incluindo sinais que exames laboratoriais clínicos de rotina podem não detectar. Esse achado sustenta um ponto central: vírus indetectável e biologia totalmente normalizada são desfechos diferentes.

Como se apresenta a disbiose associada ao HIV

A assinatura mais consistente do microbioma é a menor abundância de Lachnospiraceae e Ruminococcaceae. Essas famílias incluem muitos microrganismos que ajudam a produzir ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), incluindo o butirato. O butirato ajuda a sustentar a função da barreira intestinal e influencia a regulação imunológica, incluindo a biologia das células T reguladoras.

A menor diversidade também acompanha evidências de que produtos bacterianos atravessam a barreira intestinal. Em um estudo transversal de 2022 com pessoas com HIV, a menor diversidade microbiana intestinal foi associada a níveis circulantes mais altos de lipopolissacarídeo (LPS) e CD14 solúvel (sCD14), marcadores comumente usados para avaliar a translocação microbiana e a ativação imunológica inata. Uma associação não pode estabelecer a direção: o dano à barreira e a inflamação podem alterar o microbioma, enquanto um microbioma alterado também pode prejudicar a função de barreira.

Várias vias podem se reforçar mutuamente. O dano ao revestimento intestinal pode permitir que LPS e outros produtos microbianos entrem na circulação, onde podem ativar macrófagos e células endoteliais. Ao mesmo tempo, a perda de microrganismos produtores de AGCC pode reduzir metabólitos que ajudam a preservar a barreira e a conter a ativação imunológica. A revisão sistemática também descreve metabolismo alterado do triptofano, incluindo conversão prejudicada em direção ao indol-3-lactato, como outra possível via para uma reparação epitelial mais fraca.

A pista clínica mais forte para a via dos AGCC vem de um estudo prospectivo de coorte de 2023. A produção prejudicada de AGCC mediada pela microbiota precedeu morbidade e mortalidade subsequentes em pessoas com HIV. Como o estudo mediu o sinal metabólico microbiano antes da ocorrência dos desfechos, ele é mais informativo do que uma correlação pontual. Ainda assim, não pode provar que restaurar a produção de AGCC evitará esses desfechos; as intervenções precisam responder a essa questão.

O primeiro ensaio de TMF controlado por placebo alterou a diversidade, com engraftment limitado

Esse teste de intervenção foi realizado em 2021. No primeiro ensaio duplo-cego de TMF, controlado por placebo, em pessoas com HIV com supressão viral, Serrano-Villar e colegas incluíram 30 participantes com razão CD4/CD8 abaixo de 1 apesar da supressão viral. A análise por intenção de tratar modificada incluiu 14 participantes designados para cápsulas orais de fezes de doadores e 15 designados para placebo. A mediana da razão CD4/CD8 foi de 0,64 (intervalo interquartil de 0,43 a 0,86), e a mediana da contagem de CD4 foi de 582 células/µL.

Os pesquisadores selecionaram doadores enriquecidos em Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, as famílias repetidamente reduzidas na disbiose associada ao HIV. Os participantes receberam cápsulas durante oito semanas. No grupo de TMF, a riqueza de unidades taxonômicas observadas aumentou de 250 no início para 287 na semana 6. O placebo permaneceu estável, e a diferença entre os grupos até a semana 7 foi estatisticamente significativa (p=0,014). O sinal de riqueza permaneceu estatisticamente significativo até a semana 48 (p=0,039).

Esse resultado é importante, mas é um desfecho estrutural do microbioma, não um desfecho para o paciente. Também não significou que os microrganismos dos doadores tenham assumido permanentemente o controle. A distância UniFrac ponderada, uma medida sensível a alterações na abundância dos táxons e usada aqui para avaliar o engraftment do tipo doador, atingiu o pico por volta da semana 8. Após a semana 8, retornou ao valor inicial; a comparação não foi significativa (p=0,995). Em outras palavras, o ensaio encontrou um aumento duradouro da riqueza, mas apenas um pequeno e transitório engraftment quantitativo de doadores.

Essa distinção é fácil de confundir e vale a pena mantê-la clara. Uma comunidade mais diversa ainda pode alterar o metabolismo ou a inflamação por efeitos indiretos, mas o ensaio não estabeleceu esse mecanismo. Tampouco estabeleceu uma reparação duradoura da barreira intestinal: a proteína de ligação a ácidos graxos intestinais (IFABP), um marcador de lesão dos enterócitos, foi um desfecho secundário pré-especificado, mas sua trajetória de longo prazo após o tratamento permanece sem solução.

Por que os probióticos não resolveram esse problema

O estudo de TMF também revisou dois ensaios randomizados de 48 semanas sobre probióticos ou simbióticos em pessoas com HIV tratadas com TARV. Ambos não encontraram diferença em relação ao placebo na estrutura da microbiota intestinal, na inflamação sistêmica ou na ativação imunológica. Algumas cepas adicionadas podem não deslocar facilmente um ecossistema disbiótico já estabelecido.

O TMF oferece uma intervenção mais complexa: toda uma comunidade microbiana de doador, em vez de um pequeno conjunto de organismos. Essa justificativa biológica não o torna pronto para o cuidado de rotina. O primeiro estudo de TMF utilizou cápsulas orais e um único ciclo de tratamento, fatores que podem ter limitado a administração e a persistência. Quatro participantes do TMF tiveram exposição recente a antibióticos, mas esse subgrupo era pequeno demais para determinar se o pré-condicionamento com antibióticos altera o engraftment.

Quem pode apresentar o maior risco relacionado ao microbioma?

Pessoas cujos marcadores imunológicos permanecem alterados apesar da supressão viral podem constituir um grupo importante para futuros ensaios. Um estudo transversal de coorte de 2025 constatou que não respondedores imunológicos tinham comunidades microbianas intestinais diferentes e maior carga de citocinas inflamatórias do que respondedores imunológicos, com redução mais grave de Lachnospiraceae e Ruminococcaceae.

Isso torna os não respondedores imunológicos uma população racional para estudo, não prova de que a disbiose cause a não resposta imunológica. A recuperação de CD4/CD8 também depende de fatores como nadir de CD4, momento de início da TARV, função tímica e coinfecções. O ensaio de TMF direcionou-se adequadamente a participantes com CD4/CD8 abaixo de 1, mas não pode informar quão comum esse fenótipo é entre todas as pessoas com HIV com supressão viral.

A TARV ajuda o intestino, mas pode não normalizá-lo completamente

As evidências não sustentam tratar a disbiose associada ao HIV como fixa ou universal. Um estudo de 2021 encontrou preservação parcial da função da barreira gastrointestinal e da composição do microbioma em pessoas com HIV controlado. Um estudo longitudinal de 2022 com pessoas que iniciavam TARV também encontrou melhora parcial no eixo microbioma-imunidade, juntamente com supressão viral e recuperação de CD4.

Esses resultados se ajustam a uma conclusão mais precisa: a TARV melhora o ambiente intestinal para muitas pessoas, mas frequentemente não o restaura completamente. A anormalidade residual pode ser clinicamente relevante, especialmente em pessoas com desregulação imunológica persistente.

O veredito prático

A saúde intestinal merece atenção clínica séria em pessoas com HIV com supressão viral, particularmente quando CD4/CD8 permanece abaixo de 1. As evidências vinculam a disbiose, os marcadores de translocação microbiana, a inflamação persistente e riscos posteriores à saúde; o estudo prospectivo sobre AGCC torna a via metabólica especialmente importante. Mas a maior parte da literatura continua sendo transversal, e a revisão sistemática identificou problemas frequentes no controle de dieta, sexo e fatores socioeconômicos.

O TMF passou em um teste restrito de prova de conceito: em um ensaio controlado por placebo com 30 pessoas, aumentou a riqueza microbiana por 48 semanas. Ainda não passou no teste que mais importa: menos eventos cardiovasculares, melhor saúde metabólica, menor declínio cognitivo ou vida mais longa. Para esse fim, o TMF deve permanecer uma intervenção de pesquisa, orientada por especialistas em HIV e microbioma, em vez de um projeto faça você mesmo. O mecanismo é crível; a prescrição clínica ainda não foi escrita.

Por enquanto, a conclusão útil é específica: suprimir o HIV continua essencial, e a disfunção persistente entre intestino e sistema imunológico é um alvo adicional plausível para tratamento. Ensaios maiores e mais longos precisam mostrar se mudar o microbioma muda os desfechos de saúde.