27 micronutrientes, 884 ensaios: o que previne doenças cardíacas?

A prateleira de suplementos promete uma equipe numerosa de defesa cardiovascular. O maior mapa de evidências em cardiologia encontrou uma lista muito mais curta: entre 27 micronutrientes testados em 884 ensaios randomizados, apenas ácidos graxos ômega-3, ácido fólico e coenzima Q10 apresentaram efeitos estatisticamente significativos em desfechos cardiovasculares clínicos selecionados. O betacaroteno apresentou danos replicados em pessoas expostas à fumaça de cigarro. Os outros 24 nutrientes não produziram reduções convincentes de infartos, acidentes vasculares cerebrais, morte cardiovascular ou mortalidade por todas as causas.

Isso não significa que os nutrientes não façam nada. Muitos suplementos alteram níveis sanguíneos, lipídios, pressão arterial ou marcadores de glicose. Mas prevenir um evento é uma exigência maior do que melhorar um valor laboratorial. A distinção importa quando o evento é um infarto do miocárdio, e não um resultado de vitamina D mais favorável em um painel.

O que o placar dos 884 ensaios realmente mediu

A revisão de 2022 no JACC por An et al. sintetizou 884 ensaios clínicos randomizados envolvendo 883.627 participantes e 4,9 milhões de pessoas-anos de acompanhamento. Ela avaliou 27 micronutrientes e separou mudanças em fatores de risco cardiovascular de desfechos clínicos. Esse desenho a torna útil para uma pergunta básica: ingerir um nutriente isolado previne eventos cardiovasculares?

Na maioria das vezes, a resposta foi que não há evidências convincentes de benefício em desfechos clínicos relevantes. A revisão encontrou evidências de qualidade moderada a alta de que vários produtos podem melhorar fatores de risco, incluindo vitamina D, magnésio, zinco, CoQ10 e ácidos graxos ômega-3. Ainda assim, as mudanças nos fatores de risco não se traduziram de forma confiável em menos infartos, acidentes vasculares cerebrais ou mortes.

Os três sinais favoráveis da revisão precisam de contexto. Os ácidos graxos ômega-3 reduziram a mortalidade por doença coronariana nos ensaios agrupados (risco relativo [RR] 0,85, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,77–0,94) e os eventos não fatais de doença coronariana (RR 0,87, IC de 95% 0,82–0,93). O ácido fólico reduziu o acidente vascular cerebral nos dados agrupados (RR 0,80, IC de 95% 0,71–0,90). A CoQ10 foi associada a menor mortalidade por todas as causas (RR 0,68, IC de 95% 0,49–0,94), embora essa estimativa venha de uma população muito diferente de uma pessoa saudável comprando suplementos para longevidade.

Ômega-3: um sinal agrupado com dois grandes ensaios nulos de prevenção primária

O ômega-3 é o suplemento menos fácil de descartar nesta lista, mas sua história na prevenção primária permanece sem solução. Nos ensaios agrupados na revisão do JACC, as estimativas para morte por doença coronariana e eventos coronarianos não fatais foram estatisticamente significativas. As evidências agrupadas, no entanto, combinam estudos com populações, formulações, doses e dietas de base diferentes. Os maiores ensaios individuais em uma dose comumente comercializada não atingiram seus desfechos primários.

No VITAL, 25.871 participantes receberam 1 g por dia de ácidos graxos ômega-3 ou placebo e foram acompanhados por 5,3 anos. O composto prespecificado de eventos cardiovasculares adversos maiores não foi significativamente menor com ômega-3: razão de riscos (HR) 0,92, IC de 95% 0,80–1,06; p=0,24. O ASCEND testou 1 g por dia em 15.480 pessoas com diabetes e também não encontrou redução significativa em seu desfecho primário de eventos cardiovasculares adversos maiores (RR 0,97, IC de 95% 0,87–1,08; p=0,55).

O VITAL relatou menos infartos do miocárdio totais como desfecho secundário (HR 0,72; p=0,003). Vale conhecer esse resultado, mas ele não pode substituir o composto primário prespecificado nulo. Desfechos secundários podem gerar hipóteses úteis; eles não resolvem automaticamente a questão primária.

O EPA em doses mais altas, no estilo de medicamentos prescritos, não tornou a interpretação mais simples. O REDUCE-IT usou 4 g por dia de éster etílico de EPA e relatou uma redução de 25% nos eventos cardiovasculares adversos maiores, mas seu placebo de óleo mineral pode ter elevado o colesterol LDL e a proteína C-reativa no grupo controle. O STRENGTH, que usou a mesma dose com placebo de óleo de milho, foi nulo (HR 0,99). Esses ensaios diferiram em mais aspectos do que a escolha do placebo, portanto não podem provar que o placebo, por si só, explica sua discordância. Eles mostram por que um único resultado impressionante não deve se tornar uma recomendação universal de suplemento.

O ácido fólico funciona onde o estado de folato deixa espaço para funcionar

O resultado agrupado para acidente vascular cerebral com ácido fólico é amplamente impulsionado pelo China Stroke Primary Prevention Trial. Esse ensaio incluiu 20.702 adultos chineses com hipertensão em um contexto sem fortificação obrigatória da farinha. O ácido fólico foi associado a menor risco de acidente vascular cerebral: HR 0,79, IC de 95% 0,68–0,93; p=0,003.

Esse é um resultado forte para essa população, não uma autorização irrestrita para pessoas que já obtêm ácido fólico de produtos de grãos fortificados. Ensaios ocidentais em contextos com fortificação, incluindo HOPE-2, NORVIT e VISP, mostraram efeitos atenuados ou nulos sobre acidente vascular cerebral. Nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido e Austrália, a fortificação obrigatória da farinha elevou o estado basal de folato. Para a maioria dos adultos saudáveis nesses locais, o ácido fólico adicional não tem papel demonstrado na prevenção de acidente vascular cerebral. Gravidez e deficiência documentada de folato continuam sendo questões clínicas distintas.

O resultado de mortalidade da CoQ10 pertence ao cuidado da insuficiência cardíaca, não à prevenção primária

A CoQ10 produziu a maior estimativa de mortalidade no mapa do JACC, mas as evidências subjacentes não se aplicam a adultos saudáveis. O Q-SYMBIO incluiu 420 pacientes com insuficiência cardíaca classe III–IV da New York Heart Association e comparou 300 mg por dia de CoQ10 com placebo. A mortalidade por todas as causas em dois anos foi de 9% com CoQ10 e 17% com placebo (HR 0,57, IC de 95% 0,35–0,93). Nesse ensaio específico, o número aproximado necessário para tratar foi 12 em dois anos.

Esses números merecem acompanhamento, não extrapolação. O Q-SYMBIO foi conduzido antes que sacubitril/valsartana e inibidores de SGLT2 se tornassem tratamentos padrão para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Sua taxa de mortalidade com placebo pode não refletir o cuidado moderno, o ensaio recebeu cofinanciamento do fabricante Pharma Nord, e não existe replicação independente com poder estatístico adequado. A CoQ10 não tem uma base de evidências crível para prevenção primária cardiovascular em pessoas saudáveis.

O betacaroteno tem uma advertência escrita por ensaios randomizados

O betacaroteno em altas doses é o risco mais claro entre os suplementos neste mapa de evidências para fumantes e pessoas com exposição substancial à fumaça. No ATBC, 29.133 fumantes homens tomaram 20 mg por dia. O betacaroteno aumentou a mortalidade por todas as causas (RR 1,08, IC de 95% 1,01–1,16) e a incidência de câncer de pulmão (RR 1,18, IC de 95% 1,03–1,36).

O CARET reforçou a preocupação. O ensaio incluiu 18.314 fumantes e trabalhadores expostos ao amianto e testou 30 mg por dia de betacaroteno mais retinol. A mortalidade por todas as causas aumentou (RR 1,17, IC de 95% 1,03–1,33), e os pesquisadores interromperam o ensaio precocemente. No Physicians' Health Study, com não fumantes, o RR do betacaroteno foi cerca de 1,00. O padrão aponta a exposição à fumaça como o modificador de risco relevante. O mecanismo pró-oxidante proposto sob alto estresse oxidativo é compatível com os resultados dos ensaios, mas o achado clínico é suficiente: fumantes e ex-fumantes devem evitar suplementos de betacaroteno em altas doses.

A vitamina D ilustra o problema dos biomarcadores

A vitamina D é amplamente comercializada para a saúde cardiovascular, mas o VITAL não encontrou redução em seus desfechos cardiovasculares prespecificados com 2.000 IU por dia. Entre 25.871 participantes acompanhados por 5,3 anos, a HR para eventos cardiovasculares adversos maiores foi 0,97 (IC de 95% 0,85–1,12; p=0,69). Infarto do miocárdio (HR 0,96, IC de 95% 0,78–1,18) e acidente vascular cerebral (HR 0,95, IC de 95% 0,76–1,20) também foram nulos.

Uma metanálise de 2024 em pessoas com diabetes tipo 2 constatou que a vitamina D melhorou HbA1c, glicemia de jejum, lipídios e marcadores de pressão arterial. Esses são desfechos substitutos. Eles não anulam a ausência de benefício demonstrado em eventos clínicos relevantes nas evidências dos grandes ensaios.

Padrões alimentares têm evidências melhores do que pílulas isoladas

A alternativa não é o niilismo nutricional. Os padrões alimentares podem alterar muitas exposições de uma só vez: fibras, gorduras, potássio, fontes de proteína, processamento dos alimentos e ingestão calórica total. Uma metanálise em rede de 2024 de intervenções alimentares randomizadas encontrou evidências consistentes de que padrões ao estilo mediterrâneo reduzem morbidade e mortalidade cardiovasculares. Em adultos com sobrepeso e obesidade, uma revisão sistemática de 2025 de 26 ensaios randomizados relatou que o ensaio PREDIMED revisado associou uma dieta mediterrânea a um risco 35% menor de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular.

As evidências em mulheres também apontam na mesma direção, embora incluam tanto ensaios randomizados quanto coortes prospectivas. Uma revisão sistemática e metanálise de 2023 examinou a adesão à dieta mediterrânea e a prevenção cardiovascular primária em mulheres. Ela sustenta o padrão alimentar como uma estratégia de prevenção razoável, embora seus componentes observacionais não possam provar que a dieta, por si só, causou as menores taxas de eventos.

O veredito prático

Corrija uma deficiência documentada. Use ácido fólico quando as orientações para a gravidez o indicarem. Evite betacaroteno em altas doses se você fuma ou já fumou. Além disso, não espere que vitamina D, vitamina E, vitamina C, selênio, zinco, vitaminas B6 ou B12, vitamina A, vitamina K ou a maioria dos outros micronutrientes isolados previnam eventos cardiovasculares em um adulto geralmente saudável e com aporte nutricional adequado.

O ômega-3 em 1 g por dia tem um sinal agrupado favorável, mas desfechos primários nulos nos dois maiores ensaios, portanto um benefício modesto é a expectativa mais defensável para prevenção primária. O resultado da CoQ10 na insuficiência cardíaca é interessante, mas não justifica o uso preventivo em pessoas saudáveis. Direcione a maior parte do esforço para um padrão alimentar com evidências em desfechos clínicos; a combinação de suplementos não conquistou o mesmo destaque.