As estatinas prejudicam as mitocôndrias musculares? O que mostram novos estudos

As estatinas previnem eventos cardiovasculares e, para pessoas com alto risco cardiovascular, seus benefícios estão bem estabelecidos. Por isso, um novo achado em tecido cardíaco humano merece atenção cuidadosa: a exposição à atorvastatina prejudicou a atividade mitocondrial e reduziu a força contrátil em preparações ex vivo de músculo cardíaco. Isso não mostra que as estatinas enfraquecem o coração das pessoas que as tomam. Mostra, porém, que o músculo cardíaco não está automaticamente protegido dos efeitos das estatinas sobre a produção celular de energia.

As evidências clinicamente mais relevantes ainda dizem respeito ao músculo esquelético. Dor muscular, fraqueza e fadiga podem ocorrer durante o tratamento com estatinas, embora lesões graves sejam raras. Estudos recentes acrescentam uma explicação biológica plausível: a atorvastatina em alta dose reduziu progressivamente a fosforilação oxidativa no músculo esquelético em um pequeno estudo em humanos, enquanto experimentos celulares encontraram maior toxicidade com a atorvastatina do que com a rosuvastatina. Esses são sinais mecanísticos, não um motivo para interromper um medicamento prescrito sem conversar com o profissional que o prescreveu.

Por que o achado cardíaco é interessante — e preliminar

Em um estudo de 2024 sobre músculo esquelético e cardíaco humanos, pesquisadores coletaram tecido durante cirurgias cardíacas abertas e avaliaram a respiração mitocondrial e o comportamento contrátil em preparações ex vivo. No músculo esquelético, as formas ácida e lactona da atorvastatina inibiram os complexos I, II e III da cadeia de transporte de elétrons e reduziram a força contrátil.

O músculo cardíaco apresentou um padrão diferente. A atividade dos complexos I e II e a oxidação de ácidos graxos diminuíram, e a força contrátil também caiu. O complexo III não foi inibido no tecido cardíaco, apesar de concentrações teciduais comparáveis de ácido e lactona de estatina nos homogenatos cardíacos e esqueléticos. A diferença pode refletir uma biologia específica de cada tecido, mas o estudo não estabeleceu por que ela ocorreu.

Esta é uma prova de conceito, não evidência de disfunção cardíaca clínica em usuários ambulatoriais de estatinas. O tecido veio de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, e uma preparação muscular isolada não dispõe de fluxo sanguíneo normal, hormônios, sinalização autonômica nem das respostas compensatórias do organismo. Uma medida reduzida de força em uma preparação laboratorial não pode ser traduzida em uma alteração percentual do débito cardíaco, em um risco de arritmia ou em um desfecho clínico. Ainda assim, torna a questão digna de estudo, em vez de presumir que o coração está isento.

Atorvastatina em alta dose produziu declínio progressivo da respiração no músculo esquelético

O sinal humano direto mais forte vem do estudo longitudinal de 2024 de Ryan et al.. Oito adultos sedentários, com sobrepeso, mas saudáveis em outros aspectos, tomaram 80 mg de atorvastatina diariamente — a dose máxima aprovada — por 56 dias. Os pesquisadores realizaram biópsias do vasto lateral antes do tratamento e após 14, 28 e 56 dias, e então mediram a respiração mitocondrial em fibras musculares permeabilizadas.

A capacidade de fosforilação oxidativa diminuiu progressivamente, em vez de cair uma vez e se estabilizar. No dia 56, a respiração sustentada pelo complexo I, a respiração sustentada pelo complexo II e a capacidade total de fosforilação oxidativa haviam caído, cada uma, cerca de 30% a 38%. O estudo também relatou reduções de 23% a 45% em índices in vivo da capacidade oxidativa muscular medidos por espectroscopia no infravermelho próximo.

Os autores testaram se o gargalo poderia estar na ATP sintase, também chamada de complexo V. O desacoplamento com FCCP não restaurou o fluxo de oxigênio ao nível basal, o que aponta para etapas anteriores na cadeia de transporte de elétrons. Em experimentos celulares paralelos, 10 µM de atorvastatina inibiram diretamente a respiração sustentada pelo complexo I e pelo complexo II; o complexo IV pareceu especialmente sensível.

A trajetória importa para pessoas cuja tolerância ao exercício ou fadiga muscular piora ao longo de várias semanas. Este estudo fornece uma evolução temporal biologicamente coerente para essa experiência com 80 mg diários. Ele não informa se o mesmo declínio ocorre com 10, 20 ou 40 mg diários, com que frequência ocorre, se prevê fraqueza ou dor, nem o que acontece após mais de oito semanas. Com apenas oito participantes, é um estudo piloto, não uma estimativa populacional.

O tipo de estatina pode alterar o risco celular

A atorvastatina é lipofílica, o que significa que entra mais facilmente em muitos tecidos do que estatinas hidrofílicas, como a rosuvastatina. Essa diferença farmacológica pode ser relevante nas células musculares. Em um estudo de 2025 com células musculares derivadas de iPSC, pesquisadores compararam atorvastatina e rosuvastatina em concentrações de 1 a 100 µM em células derivadas de seis pessoas com hipercolesterolemia familiar.

Três doadores haviam apresentado anteriormente sintomas musculares associados a estatinas, e três não. Considerando morte celular, dano mitocondrial e atividade da caspase 3/7, a atorvastatina foi mais citotóxica do que a rosuvastatina; as diferenças relatadas foram estatisticamente significativas em p<0,05. As células de doadores com sintomas musculares prévios também foram mais sensíveis à atorvastatina do que as células de doadores sem esse histórico. Nas análises transcriptômicas, a atorvastatina afetou cerca de três vezes mais genes do que a rosuvastatina.

Esses resultados sustentam a hipótese de que a lipofilicidade contribui para a toxicidade muscular e de que algumas pessoas têm maior suscetibilidade biológica. Não comprovam que trocar atorvastatina por rosuvastatina evitará sintomas em um determinado paciente. O experimento incluiu apenas três doadores por subgrupo, utilizou células derivadas de iPSC em vez de fibras musculares maduras e testou concentrações de até 100 µM, que excedem os níveis plasmáticos clínicos típicos.

Dados populacionais apontam na mesma direção, mas não podem comprovar causa

Um sinal maior do mundo real aparece em uma análise de 2025 da coorte SOMMA de adultos mais velhos. O uso de estatinas foi associado a menor função mitocondrial no músculo esquelético em comparação ao não uso. O estudo avaliou a capacidade bioenergética com respirometria ex vivo de alta resolução e espectroscopia de ressonância magnética de fósforo in vivo.

O delineamento limita a conclusão. Esta foi uma pesquisa transversal, portanto mediu o uso de medicamentos e a bioenergética muscular em um único momento. Pessoas que recebem prescrição de estatinas geralmente têm maior risco cardiovascular, e a própria doença cardiovascular pode estar relacionada a menor capacidade de exercício e função mitocondrial. Esse confundimento por indicação pode criar uma associação mesmo quando o medicamento não é a causa integral. O estudo encontrou uma associação relevante; não consegue separar o efeito do medicamento de todas as diferenças entre usuários e não usuários.

O que o exercício pode e não pode responder

O treinamento aeróbico melhora a biologia mitocondrial em muitos contextos. Uma revisão sistemática e metanálise de 2026 sobre treinamento contínuo de intensidade moderada encontrou melhoras nas adaptações mitocondriais morfológicas, enzimáticas e bioenergéticas. Em um ensaio separado de 12 semanas, o treinamento intervalado aeróbico de alta intensidade melhorou a estrutura e a respiração mitocondriais do músculo esquelético em adultos jovens e mais velhos sedentários, enquanto o treinamento de resistência não aumentou a abundância mitocondrial naquele estudo.

Nenhum dos estudos testou se o exercício previne ou reverte o comprometimento mitocondrial relacionado às estatinas. O exercício continua sendo sensato para a saúde cardiovascular e muscular, mas não é um antídoto comprovado para sintomas associados às estatinas. Se a capacidade de exercício cair de forma perceptível após uma mudança de dose ou uma nova prescrição, aumentar a intensidade do treino como autoexperimento pode ser menos útil do que registrar os sintomas e discuti-los com um profissional de saúde.

O que fazer com estas evidências

As estatinas têm benefícios cardiovasculares documentados que estes estudos mecanísticos não anulam. O resultado em tecido cardíaco é preliminar, e o achado progressivo em músculo humano veio de oito pessoas tomando 80 mg de atorvastatina diariamente. Nenhum dos estudos sustenta a interrupção abrupta da terapia.

Mas sintomas musculares que pioram após iniciar ou aumentar a atorvastatina em alta dose merecem uma conversa específica. Pergunte sobre o momento de início, a dose, outros medicamentos, o estado da tireoide, a carga de treino e se outra estatina ou abordagem de dosagem se adequa ao risco cardiovascular e aos objetivos de tratamento. Os dados celulares tornam a comparação entre atorvastatina e rosuvastatina um tema razoável para essa conversa, especialmente para alguém com sintomas musculares prévios associados a estatinas. Eles não estabelecem que uma opção seja universalmente mais segura ou igualmente eficaz em doses clínicas equivalentes.

As evidências atuais sustentam cautela sem pânico: a atorvastatina em alta dose pode comprometer progressivamente a respiração mitocondrial do músculo esquelético em um pequeno estudo em humanos; a atorvastatina lipofílica causou mais lesão do que a rosuvastatina em um pequeno modelo celular derivado de pacientes; e o tecido cardíaco ex vivo mostra um sinal que precisa de testes in vivo.

O estudo ainda não realizado é simples em princípio: um ensaio suficientemente grande que compare atorvastatina em dose padrão, rosuvastatina e placebo por pelo menos seis meses, com avaliações musculares seriadas, força, capacidade aeróbica, relato de sintomas e imagem cardíaca. Até lá, os achados mitocondriais devem orientar a prescrição individualizada — não substituí-la.