Por que suplementos de NAD+ podem não resolver o problema em corações diabéticos

Os suplementos de NAD+ têm um argumento de venda atraentemente simples: restaurar uma coenzima celular, restaurar a energia celular. A cardiopatia diabética talvez seja menos receptiva a essa ideia. Um estudo de 2024 identifica a ACMSD, uma enzima que desvia o triptofano da produção de novo de NAD+, como uma possível razão para a queda do NAD+ cardíaco — e para que a adição de um precursor repare apenas parcialmente os danos em camundongos.

O achado é relevante porque a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) frequentemente envolve comprometimento do relaxamento e do enchimento, e não bombeamento fraco. Ainda assim, o estudo é de mecanismo, não um ensaio de tratamento. Ele inclui camundongos diabéticos e validação em tecido cardíaco humano, mas nenhum ensaio randomizado testou uma terapia direcionada à ACMSD ou um precursor de NAD+ na ICFEp.

A ciência identifica um ponto de falha plausível no metabolismo do NAD+. Ela não estabelece que um suplemento de NAD+ trate a ICFEp.

A ACMSD pode redirecionar a matéria-prima do NAD+

O NAD+ sustenta o transporte de elétrons mitocondrial e enzimas envolvidas nas respostas celulares ao estresse, incluindo sirtuínas e PARPs. As células podem reciclar componentes do NAD+ por meio de uma via de salvamento, mas também podem produzir NAD+ a partir do triptofano pela via da quinurenina. Nessa rota, o ácido quinolínico é convertido pela QPRT em mononucleotídeo de ácido nicotínico, um precursor do NAD+.

Zeng et al. em 2024 relataram que condições diabéticas aumentaram a expressão de ACMSD em células endoteliais cardíacas. A ACMSD compete por um substrato a montante e desvia o fluxo metabólico da produção de ácido quinolínico. Em camundongos diabéticos, os autores associaram níveis mais altos de ACMSD a menor NAD+ miocárdico, menos capilares e mais fibrose. Essas alterações são compatíveis com uma via rumo à disfunção diastólica, mas os experimentos em camundongos não podem provar que a mesma cadeia cause ICFEp em pessoas.

O componente humano dá ao resultado mais peso do que uma observação apenas em camundongos. A espectrometria de massa direcionada encontrou maior expressão de ACMSD em tecido miocárdico humano diabético, e maior atividade enzimática da ACMSD foi associada de forma independente ao risco de disfunção diastólica. Trata-se de uma associação clinicamente relevante, não de prova de que a ACMSD cause disfunção em corações humanos. O estudo também ainda não foi replicado de forma independente em coortes maiores de tecido ou entre os muitos fenótipos agrupados sob a ICFEp.

Por que a administração de precursor produziu apenas um resgate parcial

O experimento mais útil talvez seja aquele que decepciona os entusiastas de suplementos. Os pesquisadores trataram camundongos diabéticos com nicotinamida (NAM), um precursor de NAD+ da via de salvamento que contorna a síntese de novo. A NAM restaurou parcialmente a densidade capilar miocárdica e reduziu parcialmente a fibrose, mas não normalizou completamente nenhum dos desfechos.

Esse resultado sustenta a ideia de que a via importa: alterar o metabolismo relacionado ao NAD+ melhorou partes do fenótipo. Ele também impõe um limite à conclusão. O resgate parcial poderia refletir dano estrutural já acumulado, entrega inadequada de NAD+ ao tecido cardíaco, efeitos da ACMSD além da produção de NAD+ ou vários processos ao mesmo tempo. O experimento não distingue entre essas explicações.

Entretanto, ele questiona a alegação de que mais precursor resolve de forma confiável um déficit cardíaco de NAD+. Em um modelo diabético com ACMSD elevada, a administração pela via de salvamento não restaurou todo o fenótipo. Um inibidor de ACMSD testaria a hipótese terapêutica mais direta, e inibidores pré-clínicos foram descritos, mas nenhum chegou à avaliação clínica para esse problema.

O ensaio humano de NAD+ responde a uma pergunta diferente

As evidências em humanos são escassas e não correspondem ao uso proposto. Yu et al. conduziram um ensaio randomizado, controlado por placebo e de centro único em 180 pessoas com cardiomiopatia isquêmica e fração de ejeção reduzida, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 45% ou menos. Os participantes receberam NAD+ intravenoso a 10 mg por dia durante sete dias consecutivos ou placebo.

Os resultados disponíveis mostraram uma tendência não significativa de menor NT-proBNP com NAD+. O ensaio não avaliou parâmetros de função diastólica, e o relatório disponível não permite confirmar um efeito sobre a fração de ejeção. O NT-proBNP é um biomarcador, não uma medida direta de sintomas, hospitalização ou sobrevida. Mais importante, a ICFEr isquêmica e a ICFEp diabética diferem na estrutura cardíaca, na fisiologia e nos prováveis determinantes da depleção de NAD+. Um protocolo intravenoso de sete dias também não pode validar uma estratégia oral de precursor de longo prazo.

Portanto, esse ensaio não refuta a hipótese da ACMSD. Ele simplesmente não a testa.

A ICFEp é modificável, mas isso não valida esse mecanismo

Diversas intervenções mostram que a biologia do espectro da ICFEp pode mudar. Em um estudo randomizado de 46 adultos de meia-idade com hipertrofia ventricular esquerda e biomarcadores cardíacos elevados, Hieda et al. designaram 30 participantes a um ano de treinamento físico de alta intensidade e 16 ao controle de atenção. O programa de treinamento reverteu a rigidez miocárdica anormal do ventrículo esquerdo nessa população de alto risco em Estágio B. Esses participantes não tinham ICFEp estabelecida, e o estudo não testou a biologia do NAD+, mas mostra que a rigidez não é necessariamente fixa.

As evidências sobre medicamentos também dependem fortemente do fenótipo. Uma metanálise de 2025 de seis ensaios randomizados envolvendo 7.282 pessoas com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida ou preservada constatou que terapias baseadas em incretinas reduziram morte cardiovascular ou piora da insuficiência cardíaca (razão de riscos 0,74; intervalo de confiança de 95% de 0,63 a 0,88). Essa análise sustenta o tratamento na doença associada à obesidade; ela não mostra que as incretinas corrijam a depleção miocárdica de NAD+ ou beneficiem todos os fenótipos de ICFEp.

Uma metanálise separada de 2025 constatou que agonistas do receptor de GLP-1 e tirzepatida reduziram o risco de insuficiência cardíaca principalmente em pessoas obesas, e não não obesas, com doença cardiovascular ou renal. O padrão específico do fenótipo alerta contra tratar a ICFEp como uma única doença com um único defeito metabólico.

Também há testes ativos de mecanismos não relacionados ao NAD+. O ensaio GLADIATOR-HFpEF foi um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e cruzado de geranilgeranilacetona versus placebo, com cada período de tratamento durando três meses e um período de washout de seis semanas. Seus dois desfechos primários foram E/e′, uma medida relacionada à função diastólica, e índice de hiperemia reativa, uma medida da função microvascular. Os resultados relatados melhoraram ambas as medidas, de acordo com o relatório do ensaio de 2026. Isso é encorajador para a complacência miocárdica e a função endotelial, mas não é evidência para a inibição de ACMSD ou suplementos de NAD+.

Várias vias podem depletar o NAD+

É improvável que a ACMSD seja o único defeito relevante. Trabalhos pré-clínicos também implicaram a ativação de PARP1 após dano oxidativo ao DNA, que consome NAD+; maior atividade de NNMT na autofagia comprometida, que pode acelerar a depuração; e sinalização a montante perturbada que regula a biossíntese de NAD+. Em outro modelo pré-clínico, a nicotinamida resgatou apenas parcialmente o efeito da perda de GPR91. A NR também falhou em animais sem HMGCS2, uma enzima necessária para a cetogênese cardíaca. Esses achados tornam biologicamente implausível uma estratégia de precursor única para todos, mas precisam de confirmação direta no miocárdio humano com ICFEp.

O que fazer com isso agora

Para pessoas que consideram suplementos de NAD+, a conclusão prática é contenção. Nenhum ensaio clínico randomizado testou NAM, NR, NMN ou NAD+ direto na ICFEp, e nenhum estudo humano nesta base de evidências mostra que precursores orais elevem as concentrações miocárdicas de NAD+. O experimento em camundongos diabéticos encontrou resgate estrutural parcial, e não completo, com NAM.

A questão de pesquisa mais convincente é se a ICFEp diabética inclui um subgrupo mensurável com ACMSD elevada, se a inibição de ACMSD restaura a síntese de novo de NAD+ em tecido cardíaco humano e se essa mudança melhora os desfechos dos pacientes. Até que esses estudos sejam realizados, a ACMSD é uma pista mecanística crível — não um motivo para tratar o rótulo de um suplemento como uma prescrição de cardiologia.