NAD+ e insuficiência cardíaca: por que SIRT3 pode não ser a resposta

Os suplementos de NAD+ podem elevar o NAD+ circulante em pessoas. Ainda não se sabe se melhoram a insuficiência cardíaca em humanos. A distinção importa porque grande parte do marketing de ribosídeo de nicotinamida (NR) e mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) salta de um biomarcador sanguíneo para uma promessa cardíaca sem demonstrar que uma dose oral alcança o músculo cardíaco em uma concentração útil.

A justificativa cardíaca é cientificamente crível, especialmente em animais. O envelhecimento e o estresse cardíaco podem reduzir o NAD+ miocárdico, prejudicar a produção de energia mitocondrial e enfraquecer um tipo celular que passa a maior parte de sua vida funcional produzindo ATP. Mas a melhor evidência mecanística em camundongos também traz uma correção incômoda: o NR protegeu corações de camundongos submetidos a sobrecarga mesmo quando os animais não tinham SIRT3, a enzima mitocondrial frequentemente apresentada como a principal razão pela qual suplementos de NAD+ deveriam ajudar o coração.

Isso não torna o NR inútil. Significa que a história bem arrumada do rótulo do suplemento provavelmente está incompleta.

Baixo NADPH na insuficiência cardíaca é um sinal, não um resultado de tratamento

A evidência humana mais próxima nessa área vem de Qian e colaboradores, que mediram o NADPH plasmático em 12 pacientes com insuficiência cardíaca classe II–IV da New York Heart Association e 12 controles pareados. Os pacientes com insuficiência cardíaca apresentaram NADPH circulante significativamente mais baixo. O mesmo programa de pesquisa relatou contratilidade melhorada após NADPH exógeno em corações isolados de sapos e em modelos murinos de insuficiência cardíaca causados por isoproterenol ou sobrecarga de pressão.

Esses achados tornam o NADPH biologicamente interessante, mas não demonstram que ele trate a insuficiência cardíaca em pessoas. O componente humano foi uma pequena comparação transversal, portanto o baixo NADPH plasmático poderia ser consequência da insuficiência cardíaca, e não uma causa. Os experimentos de contratilidade ocorreram em tecido isolado e em animais. O NADPH também não é um suplemento oral clinicamente utilizável.

Os pesquisadores constataram que um inibidor farmacológico de SIRT3, 3-TYP, reduziu parcialmente o efeito nos animais. Esse resultado não pode estabelecer que a SIRT3 causou o benefício: inibidores farmacológicos podem afetar alvos além daquele indicado no rótulo, e um teste de knockout genético responde a uma pergunta diferente e mais robusta.

Por que o NAD+ se tornou um alvo cardíaco

O NAD+ é necessário para o metabolismo energético mitocondrial e para a atividade das sirtuínas, uma família de enzimas que inclui a SIRT3. Em modelos pré-clínicos de envelhecimento, sobrecarga de pressão, lesão isquêmica e cardiomiopatia diabética, o NAD+ miocárdico diminui sob estresse; sua restauração frequentemente melhora a função cardíaca. Uma revisão sistemática de 2026 orientada pelo PRISMA resume essa ampla justificativa pré-clínica, ao mesmo tempo que documenta quão escassa continua sendo a evidência clínica cardíaca.

A explicação tradicional se concentra na SIRT3, a principal desacetilase mitocondrial. Um NAD+ mais baixo poderia reduzir a atividade da SIRT3, deixando as proteínas mitocondriais excessivamente acetiladas e a maquinaria respiratória menos eficiente. O envelhecimento também pode perturbar a localização da SIRT3 dentro das células, potencialmente deixando menos enzima onde ela precisa estar: nas mitocôndrias. Esse modelo é plausível, mas mecanismos plausíveis não são desfechos clínicos.

Estudos em animais sustentam mais de uma via dependente de NAD+. Em camundongos diabéticos, o NR aumentou o NAD+ cardíaco e melhorou a fusão mitocondrial por meio de uma via SIRT1–PGC1α–PPARα–Mfn2. A SIRT1 atua principalmente no citosol e no núcleo, não no compartimento mitocondrial dominado pela SIRT3. O estudo relatou melhora da função mitocondrial e menor estresse oxidativo em corações diabéticos, mas ainda era um experimento em camundongos, não um ensaio de insuficiência cardíaca em humanos. Hu et al. (2022), portanto, sustenta um mecanismo que vale a pena testar, não uma recomendação de tratamento.

Da mesma forma, o NR melhorou a fosforilação oxidativa mitocondrial e medidas relacionadas ao ATP em corações fetais de cobaias expostos à hipóxia materna. Thompson et al. (2024) estudaram um modelo de hipóxia gestacional, útil para a biologia mitocondrial, mas muito diferente da insuficiência cardíaca humana relacionada à idade.

A reviravolta da SIRT3: o NR funcionou sem SIRT3

Um estudo de 2023 publicado na Circulation, de Walker e colaboradores, submeteu o mecanismo dominante a um teste direto. Os pesquisadores submeteram camundongos do tipo selvagem e camundongos knockout para Sirt3 à sobrecarga de pressão cirúrgica e, em seguida, administraram NR por injeção intraperitoneal em cerca de 500 mg/kg/dia. O NR produziu proteção cardíaca equivalente nos dois genótipos. Os pesquisadores confirmaram o aumento do NAD+ cardíaco em corações isolados perfundidos com espectroscopia de RMN de carbono-13.

Se a SIRT3 fosse necessária para o efeito cardioprotetor do NR nesse modelo, a deleção de Sirt3 deveria ter eliminado ou enfraquecido substancialmente essa proteção. Isso não ocorreu. Em vez disso, o estudo implicou proteínas desidrogenase/redutase de cadeia curta, particularmente MRPP2/HSD17B10, um componente da RNase P mitocondrial. Um NAD+ mais alto foi associado à restauração do processamento de RNA mitocondrial e da montagem dos complexos respiratórios.

Os pesquisadores também encontraram alterações correspondentes na expressão de SDR em tecido humano de ventrículo esquerdo em insuficiência cardíaca, coletado durante transplante ou implantação de dispositivo de assistência ventricular esquerda, em comparação com corações de doadores sem insuficiência cardíaca. Trata-se de uma valiosa corroboracão em tecido humano, mas é evidência ex vivo. Ela não pode dizer se tomar NR oral altera as proteínas SDR, o NAD+ miocárdico, os sintomas, a fração de ejeção, a hospitalização ou a sobrevida de um paciente.

Walker et al. não provam que a SIRT3 nunca seja importante no metabolismo cardíaco. Eles mostram que a SIRT3 foi dispensável para a proteção conferida pelo NR em um experimento rigoroso de sobrecarga de pressão em camundongos. A explicação por SDR agora precisa de replicação independente e de muito mais trabalho antes que alguém possa usá-la para selecionar uma dose ou uma população de pacientes.

O NAD+ sanguíneo não é o NAD+ cardíaco

A evidência farmacocinética humana é real e útil. Uma comparação randomizada de Christen et al. (2026) constatou que NR, NMN e niacina aumentaram o NAD+ circulante em humanos, ao mesmo tempo que produziram assinaturas metabolômicas e microbianas distintas. O ensaio mediu sangue e plasma, não tecido miocárdico.

Essa etapa ausente é o problema translacional. Os estudos em animais que mais claramente melhoraram os desfechos cardíacos usaram NR intraperitoneal em cerca de 500 mg/kg/dia. Doses orais humanas típicas de 250 a 1.000 mg/dia equivalem aproximadamente a 3 a 12 mg/kg, uma diferença por quilograma de cerca de 40 a 150 vezes. A administração por injeção e por via oral também diferem quanto à absorção, ao metabolismo de primeira passagem e à distribuição nos tecidos. Uma leitura mais alta de NAD+ no sangue não comprova entrega terapêutica a um cardiomiócito humano.

Ensaios em humanos mostram alguns efeitos não cardíacos. Em um ensaio randomizado, duplo-cego, de seis semanas com 48 corredores amadores saudáveis, o NMN em doses de 300, 600 ou 1.200 mg/dia juntamente com treinamento físico melhorou a capacidade aeróbica em relação ao placebo. Liao et al. (2021) estudaram condicionamento físico em uma população atlética saudável, não insuficiência cardíaca. Uma metanálise de 2025 de 12 ensaios de NMN envolvendo 513 adultos constatou que o NMN aumentou o NAD+ sanguíneo, enquanto a maioria dos desfechos clinicamente relevantes de glicose e lipídios não diferiu significativamente do controle. A revisão também identificou preocupações quanto ao risco de viés em vários ensaios incluídos.

Uma metanálise separada de NR e NMN para músculo esquelético encontrou, no máximo, efeitos modestos sobre massa e função muscular. Resultados em músculo esquelético não podem substituir desfechos cardíacos, embora ofereçam uma calibração sensata diante de alegações extravagantes.

O precedente cardiovascular é preocupante

Grandes ensaios de desfechos cardiovasculares com niacina, outro precursor de NAD+, fornecem a razão mais forte para resistir a uma teoria simples de "elevar o NAD+, salvar o coração". O AIM-HIGH incluiu 3.414 participantes de alto risco, e o HPS2-THRIVE incluiu 25.673. Eles encontraram resultados cardiovasculares nulos ou desfavoráveis, apesar da capacidade da niacina de aumentar o NAD+ por uma via diferente da do NR ou NMN. Esses ensaios não encerram a questão contra NR ou NMN, mas mostram que uma via plausível de NAD+ e um biomarcador favorável não garantem menos eventos cardíacos.

O único ensaio randomizado humano de NR para insuficiência cardíaca descrito aqui, HF-AF ENERGY, incluiu um grupo específico com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e fibrilação atrial, e utilizou um desfecho de arritmia. Ele não pode estabelecer prevenção, melhora da função sistólica ou benefício em todas as populações com insuficiência cardíaca.

O que um comprador cuidadoso pode concluir

NR e NMN orais elevam de forma confiável o NAD+ circulante em humanos. Nenhum ensaio humano adequadamente dimensionado demonstrou que qualquer um dos suplementos melhore a função cardíaca ou os desfechos clínicos da insuficiência cardíaca.

Para adultos saudáveis, NR e NMN têm uma base modesta de evidência humana para alterações no NAD+ circulante e evidência limitada para desfechos metabólicos ou relacionados ao exercício. Eles não têm indicação cardíaca estabelecida. Para pessoas com insuficiência cardíaca diagnosticada ou doença cardiovascular significativa, a evidência não sustenta tratar NR ou NMN como terapia, e decisões sobre suplementos devem fazer parte de uma conversa com o profissional de saúde que acompanha a condição.

Os estudos que mudariam essa conclusão são simples de descrever e difíceis de conduzir: estudos com doses orais que meçam diretamente o NAD+ miocárdico, replicação independente dos achados de knockout de Sirt3 e de SDR, e ensaios cardíacos adequadamente dimensionados que meçam fração de ejeção, hospitalização ou mortalidade. Até lá, a descrição mais precisa da história do NAD+ e do coração é uma biologia animal promissora com um destino humano não comprovado.