Terapia Hormonal da Menopausa e Demência: O Que Altera o Risco

A terapia hormonal da menopausa (THM) não tem um único perfil de risco de demência. A resposta muda conforme o momento de início do tratamento, a presença de um progestagênio e a duração de seu uso. É por isso que um estudo pode encontrar um benefício aparente enquanto outro encontra danos, sem que nenhum dos resultados resolva a questão para todas as mulheres.

O padrão atual mais claro é cauteloso, não espetacular: iniciar a THM próximo à menopausa para tratar sintomas parece ser neurologicamente mais seguro do que iniciá-la mais tarde na vida, enquanto o uso mais prolongado da terapia combinada de estrogênio e progestagênio apresenta uma pequena associação aumentada com a doença de Alzheimer em dados de registros. A THM não deve ser iniciada para prevenir demência. As decisões ainda devem considerar sintomas, condição uterina, risco cardiovascular, risco de câncer de mama e preferências pessoais.

Por que os estudos têm divergido

Uma metanálise de 2024 de Kuck et al. reuniu cinco registros nacionais com 912.157 mulheres, incluindo 278.495 que desenvolveram doença de Alzheimer. Sua principal conclusão foi uma interação: a formulação, a idade no início e a duração modificaram a associação observada. Tratar qualquer uma dessas variáveis como se fosse toda a história produz as conhecidas manchetes contraditórias.

Para a THM combinada, estrogênio mais um progestagênio, o risco de Alzheimer foi modesta, porém consistentemente maior após 5–10 anos de uso, independentemente da idade de início. Com mais de 10 anos de uso, o risco elevado se concentrou entre mulheres que iniciaram antes dos 60 anos. Para a terapia apenas com estrogênio, as mulheres que iniciaram antes dos 60 anos não apresentaram associação com doença de Alzheimer em nenhuma duração estudada. Mas as mulheres que iniciaram estrogênio isolado após os 60 anos apresentaram maior risco mesmo durante os primeiros cinco anos.

A análise não pode estabelecer que os hormônios causaram essas diferenças. Estudos de registros comparam pessoas que fizeram escolhas terapêuticas distintas, e essas escolhas se relacionam à saúde, educação, uso de serviços de saúde, sintomas da menopausa e outros fatores que os dados de prescrição não conseguem captar plenamente. Ainda assim, seu porte e o detalhamento dos subgrupos explicam por que uma resposta de sim ou não à pergunta "A THM causa demência?" é a pergunta errada.

Duas revisões sistemáticas de 2025 usam a mesma estrutura mais ampla. Song et al. avaliaram conjuntamente duração, momento, via e formulação, enquanto Melville et al. avaliaram comprometimento cognitivo leve e demência como desfechos separados. Os resumos disponíveis não fornecem razões de riscos e intervalos de confiança específicos para cada cenário, portanto os leitores devem evitar uma precisão que os resumos publicados não sustentam. Eles reforçam o modelo de interação; não fornecem um número universal de risco.

O tratamento precoce é mais seguro do que o tardio — mas não é um passe livre por décadas

A ideia da "janela crítica" tem uma base clínica razoável. O estrogênio pode agir de modo diferente quando iniciado próximo à transição menopausal em comparação a quando é introduzido após anos de baixa exposição ao estrogênio e de alterações vasculares relacionadas ao envelhecimento. Uma revisão mecanística de Bortz et al. propõe que o estrogênio ajuda a manter a atividade da colina acetiltransferase e os neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal. Se esse sistema já tiver declinado além de um limiar recuperável, o estrogênio tardio talvez não o restaure. Esta é uma hipótese, não uma prova de um ensaio de prevenção de demência.

A evidência direta mais robusta sobre o início precoce vem do ensaio clínico randomizado KEEPS Continuation de 2026. Mulheres de 42–58 anos receberam quatro anos de estrogênio equino conjugado oral ou 17β-estradiol transdérmico com progesterona micronizada, em comparação com placebo. No acompanhamento de longo prazo, nenhum dos tratamentos afetou adversamente a função cognitiva ou os biomarcadores de Alzheimer medidos por PET amiloide e RM.

Esse resultado sustenta a segurança do tratamento de curto prazo iniciado precocemente para a população estudada. Ele não demonstra que a THM previne a doença de Alzheimer: a imagem de amiloide e a RM são biomarcadores, não desfechos clínicos de demência, e o ensaio não teve poder estatístico suficiente para detectar a própria doença de Alzheimer.

Também ajuda a definir o que o Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) testou — e o que não testou. O WHIMS incluiu mulheres de 65 anos ou mais que usavam estrogênio equino conjugado oral mais acetato de medroxiprogesterona (MPA) e encontrou mais casos de provável demência, sem benefício cognitivo. Esse resultado continua altamente relevante para o início tardio com esse esquema. Ele não pode responder automaticamente à questão para uma mulher que inicia a terapia próximo à menopausa com estradiol transdérmico ou progesterona micronizada.

Iniciar a THM próximo à menopausa não é evidência de que o tratamento combinado indefinido proteja o cérebro.

Um estudo dinamarquês nacional de caso-controle aninhado de 2023 complica qualquer mensagem simples de que "início precoce equivale a segurança". Ele encontrou uma associação positiva entre THM de longo prazo e demência entre mulheres que começaram antes dos 60 anos, incluindo usuárias de produtos contemporâneos à base de estradiol. O achado sugere que a duração pode importar independentemente da idade no início. A metanálise de Kuck aponta na mesma direção para o tratamento combinado de longa duração, mas nenhum dos estudos identifica um ponto de corte biológico preciso em que o risco começa.

O progestagênio pode fazer parte da diferença

A terapia apenas com estrogênio geralmente é uma opção apenas para mulheres sem útero, porque o estrogênio sistêmico sem oposição pode estimular o endométrio. Para mulheres que precisam de proteção endometrial, o tipo de progestagênio pode importar tanto quanto sua presença.

Uma revisão mecanística de 2025 de Ylikorkala et al. descreve maneiras pelas quais progestagênios sintéticos, especialmente MPA e acetato de noretisterona, poderiam neutralizar os efeitos neurais do estrogênio. As vias propostas incluem atividade no receptor de glicocorticoides e sinalização de citocinas inflamatórias. A progesterona micronizada pode ser mais neutra em comparação, mas isso continua sendo uma inferência mecanística. Grandes conjuntos de dados de registros frequentemente combinam vários progestagênios, portanto ainda não conseguem fornecer estimativas confiáveis de risco de demência para cada agente.

A via de administração também permanece sem resolução. Produtos orais e transdérmicos diferem no metabolismo e em alguns riscos não neurológicos, mas as evidências disponíveis aqui não justificam chamar uma via de protetora contra demência. Song et al. incluíram a via em sua revisão; o resumo acessível não fornece detalhes quantitativos suficientes para classificar as vias quanto à prevenção de Alzheimer.

Por que os resultados observacionais ainda exigem ceticismo

Uma análise britânica de caso-controle aninhado de 2021 de Vinogradova et al. também encontrou sinais de risco em condições específicas de tratamento e documentou achados discordantes entre estudos de registros finlandeses. Diferenças na idade da coorte, acompanhamento, classificação dos produtos e definições dos desfechos podem mudar o resultado. O viés também pode mudar o resultado: mulheres que usam THM podem diferir sistematicamente das não usuárias, e alterações cognitivas precoces podem levar algumas mulheres a interromper o tratamento antes de um diagnóstico de demência. Isso pode fazer o uso de curta duração parecer mais seguro do que é ou alterar o risco aparente entre usuárias de longo prazo.

A codificação diagnóstica acrescenta outra limitação. Os registros frequentemente usam diagnósticos clínicos de demência em vez de confirmação neuropatológica, o que pode tornar menos nítida a distinção entre doença de Alzheimer e demência vascular. Um estudo de coorte retrospectivo sul-coreano amplia as evidências para além das populações nórdicas e do Reino Unido, mas compartilha as forças e limitações básicas da pesquisa com bancos de dados administrativos: ampla cobertura, muitos participantes e controle imperfeito de fatores de confusão.

O que isso significa na prática

Para uma mulher que considera a THM para sintomas incômodos da menopausa, o momento de início e a duração merecem uma conversa explícita. Iniciar próximo à menopausa por um período limitado tem evidências cognitivas mais tranquilizadoras do que começar o tratamento após os 60 ou 65 anos. A terapia combinada merece reavaliação à medida que o tratamento ultrapassa cinco anos, porque o sinal dos registros se torna menos favorável com uma exposição mais longa. Mulheres sem útero têm uma escolha de formulação diferente: o estrogênio isolado não mostrou associação com Alzheimer entre as que iniciaram precocemente na análise de Kuck, mas o início tardio ainda mostrou maior risco.

A demência é apenas um desfecho. Uma metanálise cardiovascular de 2024 constatou que o balanço cardiovascular da THM depende do momento, da duração, do tipo e da saúde cardiovascular basal. Uma metanálise sobre câncer de mama de 2026 encontrou uma associação geral com a incidência de razão de chances de 1,15 (intervalo de confiança de 95%: 1,09–1,22), com heterogeneidade substancial e o tipo de esquema como modificador importante. A revisão Cochrane de 2025 situa a cognição ao lado de mortalidade, doença cardiovascular, câncer, doença da vesícula biliar e fraturas.

A conclusão sensata é mais restrita do que um slogan sobre longevidade: use a THM quando seus benefícios estabelecidos para os sintomas da menopausa a justificarem, inicie-a próximo à menopausa quando apropriado, use a menor dose eficaz pela duração necessária e reavalie a terapia combinada de longo prazo. Não use a THM iniciada tardiamente como estratégia de proteção cerebral.