Exercício supera o modesto parâmetro do donepezil no Alzheimer

O exercício tem um sinal cognitivo melhor do que o donepezil em uma importante comparação indireta de ensaios randomizados. Esse achado diz tanto sobre o baixo parâmetro estabelecido pelos medicamentos mais antigos para Alzheimer quanto sobre o exercício. O donepezil produziu um efeito padronizado no MMSE de g de Hedges=0,23 versus placebo na doença de Alzheimer; o exercício produziu g=0,46 na doença de Alzheimer e g=0,63 no comprometimento cognitivo leve (CCL). Essas são comparações úteis, mas não são ensaios diretos, e não transformam uma academia em tratamento para Alzheimer.

Os suplementos de ômega-3 com predominância de EPA tornam o quadro mais estranho. Uma metanálise em rede de 2023 classificou o EPA em alta dose em primeiro lugar, com uma DMP de 3,00, mas essa estimativa veio de apenas seis ensaios de ômega-3 e entra em conflito com revisões mais amplas de ensaios de suplementação. O exercício tem evidências mais consistentes. O EPA apresenta um número chamativo que precisa ser replicado antes que alguém o trate como uma prescrição cognitiva.

O parâmetro do donepezil é modesto

O donepezil continua sendo um tratamento sintomático comum para a doença de Alzheimer, mas seu efeito cognitivo médio é pequeno. Na metanálise de 2021 de Pisani et al., 18 ensaios clínicos randomizados de donepezil, totalizando 2.984 participantes com doença de Alzheimer, produziram um efeito no MMSE de g=0,23 e um efeito no ADAS-Cog de g=−0,17 versus placebo. Na escala MMSE de 30 pontos, a conversão metodológica dos autores corresponde aproximadamente a 1,1 a 1,2 pontos em uma população típica de ensaio sobre Alzheimer.

Uma diferença estatisticamente detectável em relação ao placebo não produz automaticamente uma grande mudança no dia a dia de um paciente ou cuidador. As evidências disponíveis também não encontraram benefício cognitivo detectável do donepezil no CCL. Essa distinção importa: CCL não é demência por doença de Alzheimer, e evidências de um grupo não podem ser transferidas casualmente para o outro.

O exercício se compara bem, com um asterisco importante

A mesma metanálise reuniu 19 ensaios de exercício: 524 participantes com doença de Alzheimer e 1.269 com CCL. O exercício melhorou os escores no MMSE em relação às condições de controle em g=0,46 na doença de Alzheimer e g=0,63 no CCL. Nessa escala cognitiva, a estimativa para Alzheimer foi cerca de duas vezes a do donepezil, enquanto a estimativa para CCL foi ainda maior.

A comparação é indireta. Os ensaios de exercício e de donepezil diferiram quanto aos participantes, às condições de controle, ao cegamento, à qualidade do placebo e às cointervenções. Ensaios de medicamentos podem usar placebos; ensaios de exercício não conseguem cegar completamente os participantes quanto ao fato de estarem se exercitando. As evidências sobre exercício na doença de Alzheimer também vieram de uma amostra muito menor do que as evidências sobre donepezil: 524 versus 2.984 participantes. Essas diferenças impedem a alegação de que o exercício superou definitivamente o donepezil.

Ainda assim, o resultado é compatível com uma literatura mais ampla. Uma metanálise bayesiana em rede de 2024 de Yuan Yuan et al. constatou que o exercício aeróbico e o exercício combinado aeróbico mais resistido ficaram em primeiro lugar para cognição em populações com doença de Alzheimer e demência. Ela propôs a redução da deposição de beta-amiloide e uma melhor função cerebrovascular como mecanismos candidatos, mas esses achados biológicos não provam que qualquer uma dessas vias tenha causado os efeitos cognitivos.

Outras revisões apontam na mesma direção sem definir o melhor programa. Uma revisão sistemática e metanálise de 2024 associou exercício de longo prazo e intervenções multidomínio a melhores desfechos cognitivos e menor risco de CCL e demência em idosos. Uma metanálise em rede de 2025 também examinou quais tipos, frequências e durações de exercício melhor sustentam a cognição em idosos. Esses resultados sustentam a atividade física como uma intervenção séria para a saúde cerebral, mas não estabelecem uma dose universal para pessoas com CCL ou doença de Alzheimer.

O estudo EXERT de 2025 é especialmente relevante porque foi um ensaio randomizado multicêntrico de fase 3 de exercício supervisionado em adultos com CCL, que mediu cognição e biomarcadores de Alzheimer. O ensaio EXERT reforça a justificativa para estudar exercício estruturado nessa população, mas seu resumo disponível não fornece detalhes suficientes sobre os desfechos para quantificar aqui os resultados cognitivos ou de biomarcadores.

A enorme estimativa para EPA tem uma base pequena

A metanálise em rede de 2023 de Tseng et al. comparou 52 ensaios randomizados, totalizando 21.111 participantes, de terapias aprovadas pela FDA e intervenções nutricionais na demência por doença de Alzheimer. Ela classificou a suplementação de ômega-3 com predominância de EPA — cerca de 1.500 a 2.000 mg diários combinados com antioxidantes — em primeiro lugar para função cognitiva, com DMP=3,00 (IC de 95%, 1,84 a 4,16).

Esse é um resultado marcante. Também é um motivo para desacelerar. Apenas seis ensaios de ômega-3 alimentaram o nó de EPA. O intervalo de confiança abrange 2,32 unidades de diferença média padronizada, o que sinaliza imprecisão substancial, embora exclua zero. O resumo publicado não relata a heterogeneidade desses seis ensaios, portanto os leitores não podem avaliar quão consistentes foram seus resultados. A estimativa de aceitabilidade foi igualmente instável: razão de chances de descontinuação de 0,46, com IC de 95% de 0,04 a 5,87. Esse intervalo é compatível com muito menos ou muito mais descontinuações e não pode orientar decisões sobre tolerabilidade.

O problema maior é a discordância com o restante da literatura sobre ômega-3. A revisão sistemática e metanálise de dose-resposta de 2022 de Kosti et al. constatou que os ensaios de suplementação com EPA+DHA não forneceram evidências de proteção cognitiva. Esses estudos usaram formulações mistas de EPA/DHA, em vez do regime com predominância de EPA de Tseng et al., portanto não refutam diretamente essa intervenção exata. Mas tornam uma enorme estimativa para EPA menos crível até que ensaios dedicados e maiores a reproduzam.

A pesquisa observacional não oferece uma saída clara. A revisão de 2023 de Wei et al. sobre coortes prospectivas encontrou associações inconsistentes entre suplementos de ômega-3, ingestão alimentar, marcadores sanguíneos, demência e declínio cognitivo. Qualidade da dieta, exercício, renda, escolaridade e acesso à assistência à saúde podem acompanhar a ingestão de peixe. Associações em coortes podem gerar hipóteses; ensaios randomizados de suplementação devem sustentar a alegação causal.

Medicamentos mais recentes podem mudar a comparação

O donepezil não é toda a história dos medicamentos. Anticorpos antiamiloide, como lecanemab e donanemab, têm como alvo a patologia da doença, em vez da sinalização da acetilcolina. Uma metanálise em rede de 2025 de medicamentos atualizados para Alzheimer descreveu resultados cognitivos e clínicos encorajadores, ao mesmo tempo que observou controvérsia contínua. Seu resumo disponível não fornece efeitos padronizados de MMSE ou ADAS-Cog que possam ser comparados de forma justa com a estimativa de donepezil de g=0,23 ou com as estimativas de exercício.

Essa comparação ausente importa. Seria errado usar um medicamento sintomático da década de 1990 como único parâmetro para toda a farmacoterapia moderna. Seria igualmente errado supor que os medicamentos mais recentes já estabeleceram uma vantagem cognitiva sobre o exercício sem dados diretamente comparáveis.

O que fazer com essas evidências

O exercício merece ser adotado agora porque várias sínteses de ensaios randomizados sustentam benefício cognitivo, seus benefícios físicos mais amplos estão bem estabelecidos e seus riscos são manejáveis quando o programa é adequado à saúde e à mobilidade da pessoa. Programas aeróbicos e combinados de exercício aeróbico mais resistido têm o melhor respaldo específico por modalidade nas evidências sobre doença de Alzheimer e demência, mas clínicos ou profissionais de exercício qualificados devem adaptar a atividade ao risco de quedas, à doença cardiovascular, à fragilidade, à dor e à deficiência.

O EPA não merece a mesma confiança. O resultado de DMP=3,00 é interessante, não muda a prática: seis ensaios, nenhuma heterogeneidade relatada no resumo disponível, uma estimativa de descontinuação não informativa e conflito com evidências mais amplas de suplementação. Nenhum ensaio randomizado em humanos nesta base de evidências testou exercício mais EPA contra qualquer intervenção isolada ou contra a farmacoterapia para Alzheimer. Alegações de que a combinação funciona por mecanismos complementares permanecem teóricas.

A conclusão prática é menos glamorosa do que "o estilo de vida supera os medicamentos". O exercício tem um sinal cognitivo crível e muitas razões independentes para recomendá-lo. O efeito médio do donepezil é modesto. O EPA continua sendo um problema de replicação usando um tamanho de efeito muito grande.