Medicamentos GLP-1 Reduzem o Risco de Convulsões? Um Sinal Inicial

Os agonistas do receptor de GLP-1 podem fazer mais do que reduzir a glicose e o peso corporal: uma análise de 2024 encontrou menos eventos relatados de convulsões de início tardio e epilepsia entre pessoas que usavam esses medicamentos. O achado é intrigante porque duas outras classes de medicamentos redutores de glicose não apresentaram o mesmo padrão. Também é cedo demais para tratar um medicamento GLP-1 como prevenção de convulsões.

A melhor interpretação das evidências é restrita. Em adultos mais velhos com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular ou renal, os agonistas do receptor de GLP-1 foram associados a menos eventos relacionados a convulsões relatados passivamente em ensaios concebidos para desfechos cardiovasculares e renais. Isso pode refletir um efeito direto no cérebro, menos acidentes vasculares cerebrais, acaso ou alguma combinação dos três.

Um sinal que o controle glicêmico isolado não explica

Uma metanálise de 2024 de Sindhu et al. reuniu 27 ensaios de desfechos cardiovasculares e renais controlados por placebo, com 197.910 participantes. O participante médio tinha cerca de 65 anos, 65,6% eram homens, e o seguimento médio foi de 29,2 meses. Entre todos os medicamentos redutores de glicose mais recentes estudados, a análise relatou um risco 24% menor, estatisticamente significativo, do desfecho combinado de convulsão de início tardio e epilepsia em comparação com placebo.

Os resultados dos subgrupos tornaram o achado mais interessante e menos organizado. Oito ensaios com agonistas do receptor de GLP-1, totalizando aproximadamente 60.000 participantes, relataram 30 eventos de convulsão nos grupos de medicamento e 48 nos grupos placebo. Os cinco ensaios com inibidores de DPP-4, com cerca de 47.500 participantes, relataram 20 versus 22 eventos. Quatorze ensaios com inibidores de SGLT2, com cerca de 90.000 participantes, produziram aproximadamente 45 versus 48 eventos, com resultados mistos entre os ensaios individuais. Nenhum dos subgrupos sem GLP-1 apresentou uma redução estatisticamente significativa.

Esse padrão contraria uma explicação simples segundo a qual uma glicemia mais baixa reduz automaticamente o risco de convulsões. Mas não prova que os medicamentos GLP-1 atuem como anticonvulsivantes. Eventos raros geram estimativas instáveis, e as populações de pacientes, os períodos de seguimento e os medicamentos individuais diferiram entre os ensaios.

Um estudo independente de 2025 do TriNetX, de Cheng et al. encontrou menor risco de epilepsia entre pessoas com diabetes tipo 2 que usavam agonistas do receptor de GLP-1 do que entre comparadores ativos que usavam inibidores de DPP-4. Esse resultado do mundo real aponta na mesma direção da metanálise de ensaios randomizados. Ele continua sendo uma associação observacional: o pareamento pode reduzir diferenças medidas entre os grupos, mas não pode eliminar efeitos de usuário mais saudável, diferenças no acompanhamento clínico ou reconhecimento desigual de convulsões.

Por que um efeito direto no cérebro é plausível

Os receptores de GLP-1 estão presentes no hipocampo e no córtex, regiões cerebrais envolvidas na geração de convulsões. Em modelos animais e celulares, análogos de GLP-1 reduziram inflamação, estresse oxidativo e morte celular; favoreceram a neurogênese hipocampal; e alteraram a sinalização relacionada ao GABA. Essas vias poderiam, em princípio, afetar a suscetibilidade a convulsões.

Uma revisão de 2022 de Manavi et al. resume esses achados neuroprotetores e relacionados a neurotransmissores em modelos pré-clínicos de epilepsia. Uma revisão sistemática de 2024 sobre semaglutida em estudos com animais e linhagens celulares também descreve a expressão do receptor de GLP-1 em circuitos hipocampais e corticais, juntamente com efeitos sobre neuroinflamação, apoptose, estresse oxidativo e neurogênese.

A plausibilidade biológica é útil, mas não constitui prova em humanos. Modelos de convulsão em roedores não preveem de forma confiável efeitos anticonvulsivantes em pessoas, e nenhum estudo farmacodinâmico em humanos mostrou que doses clínicas de agonistas do receptor de GLP-1 elevem o limiar convulsivo ou reduzam a atividade convulsiva eletrográfica. Um medicamento pode melhorar vários marcadores laboratoriais ligados à lesão cerebral e ainda assim não prevenir convulsões em pacientes.

A explicação pelo acidente vascular cerebral pode ser suficiente

A principal explicação alternativa é vascular, e não diretamente neurológica. A doença cerebrovascular é uma das principais causas de epilepsia de início tardio, especialmente na população mais velha e de alto risco incluída nesses ensaios de desfechos cardiovasculares. Se um medicamento GLP-1 previne acidentes vasculares cerebrais, ele também poderia prevenir algumas convulsões pós-AVC sem alterar diretamente a excitabilidade neuronal.

Um estudo de coorte multicêntrico de 2026, com pareamento por escore de propensão, de Costa et al. relatou melhores desfechos com o uso de agonistas do receptor de GLP-1 para AVC isquêmico, hemorragia subaracnoide aneurismática e hemorragia intracerebral. Essas evidências sustentam a via vascular; elas não estabelecem um efeito anticonvulsivante direto.

Sindhu e colegas extraíram as contagens de AVC, mas não realizaram uma análise de convulsões ajustada para AVC. Como resultado, os dados atuais não conseguem estimar quanto do sinal de convulsões, se houver algum, decorre de menos eventos cerebrovasculares. Essa distinção altera o significado clínico. Prevenir um AVC é extremamente valioso, mas isso é diferente de demonstrar que um medicamento previne epilepsia independentemente da prevenção de AVC.

O resultado agrupado tem falhas reais

A metanálise foi grande, mas seus dados sobre convulsões eram escassos. Nenhum dos 27 ensaios definiu prospectivamente convulsão ou epilepsia como desfecho. Os pesquisadores extraíram os eventos de relatos de eventos adversos enviados ao ClinicalTrials.gov, em vez de avaliações neurológicas programadas ou adjudicação. Os autores classificaram o risco de relato seletivo como alto em todos os estudos incluídos porque se tratava de uma análise post-hoc de categorias de eventos adversos.

As definições também variaram. Os ensaios não forneceram uma distinção padronizada e verificável entre convulsão e epilepsia, e os investigadores excluíram posteriormente convulsões por abstinência de álcool. Uma primeira convulsão pós-AVC não provocada pode ter sido codificada de forma diferente entre os ensaios. Combinar rótulos inconsistentes pode acrescentar ruído diagnóstico suficiente para distorcer um resultado de evento raro.

As taxas de eventos permaneceram abaixo de 1% em todos os subgrupos. Os autores usaram métodos de Mantel-Haenszel para a análise primária e razões de chances de Peto como análise de sensibilidade. Eventos escassos desafiam ambas as abordagens, particularmente quando os ensaios incluem grupos sem eventos. Significância estatística em uma análise agrupada de eventos raros não define a magnitude — nem mesmo a estabilidade — de um efeito clínico.

Os ensaios individuais com GLP-1 foram inconsistentes. No REWIND, dulaglutida 1,5 mg produziu 10 eventos de convulsão versus 9 com placebo entre 9.901 participantes. No AMPLITUDE-O, efpeglenatida teve 4 eventos versus 2 com placebo entre 4.076 participantes. O ELIXA, que estudou lixisenatida em 6.068 participantes, registrou 0 versus 1 evento. Essas contagens são pequenas demais para determinar se algum agente individual ajuda, prejudica ou não faz nenhuma das duas coisas.

A análise apenas de epilepsia oferece outro alerta. Nos ensaios com GLP-1, ela contabilizou 15 eventos de epilepsia nos grupos de tratamento e 17 nos grupos placebo; a diferença não foi estatisticamente significativa. Portanto, o desfecho combinado pode refletir menos convulsões agudas em vez de menos epileptogênese, ou pode simplesmente não ter eventos suficientes para responder à questão sobre epilepsia.

Os agonistas do receptor de GLP-1 têm um sinal de risco de convulsões que merece ser estudado. Ainda não há evidências suficientemente fortes para justificar sua prescrição para prevenção de convulsões.

O que isso significa na prática

Nenhum agonista do receptor de GLP-1 é indicado para epilepsia ou profilaxia de convulsões. Pessoas com diabetes tipo 2 podem ter razões metabólicas, cardiovasculares ou de controle de peso bem fundamentadas para usar esses medicamentos com um profissional de saúde. O possível benefício em relação a convulsões deve permanecer uma consideração secundária, de baixa confiança — não o motivo para iniciar seu uso.

Os achados também não se aplicam automaticamente a pessoas mais jovens, pessoas sem diabetes ou pessoas que usam semaglutida ou medicamentos relacionados exclusivamente para obesidade. Os ensaios randomizados incluíram pessoas com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular ou renal substancial, uma população com maior carga vascular e uma combinação diferente de causas de epilepsia.

O próximo estudo útil definiria e adjudicaria prospectivamente as convulsões, compararia medicamentos GLP-1 com tratamentos ativos que alcançassem controle glicêmico semelhante e separaria eventos mediados por AVC de eventos que ocorrem sem uma lesão vascular precedente. Até lá, a conclusão honesta é modesta: o sinal é biologicamente coerente e ecoado de forma independente em dados do mundo real, mas continua gerando hipóteses.